01c - Inhibition de l’aldostérone - Place dans le traitement de l’hypertension artérielle

1. Introduction

L’implication de l’aldostérone dans l’HTA^? essentielle est décrite dans les années 1980, puis confirmée dans les années 2000. Chez des sujets normotendus dans la Framingham Offspring Study, les taux plasmatiques élevés d’aldostérone sont corrélés à la prévalence^? de l’apparition d’une HTA essentielle. Il a été également montré que l’aldostérone est, dans certaines circonstances, délétère au niveau cardiovasculaire et rénal.

L’inhibition de l’aldostérone par blocage pharmacologique de son récepteur est donc une des options du traitement antihypertenseur. Cette option thérapeutique peut être envisagée dans l’HTA essentielle, en particulier l’HTA résistante au traitement ou dans l’hyperaldostéronisme primaire (HAP), ce qui représente environ 20 % des 14 millions d’hypertendus en France (la prévalence de l’HTA résistante est estimée à 10-15 % de la population hypertendue et celle de l’HAP est de 5 à 10 %).

2. Rappel physiologique : l’aldostérone

Effets génomiques "classiques" de l’aldostérone

L’aldostérone est une hormone stéroïdienne impliquée dans 2 grandes fonctions homéostatiques de l’organisme :

• réabsorption rénale du sodium, ce qui positive le bilan sodé de l’organisme, augmente la volémie, et explique son rôle majeur dans l’HTA,
• régulation de l’excrétion rénale de potassium.

L’aldostérone agit en se fixant sur un récepteur cytosolique appelé récepteur aux minéralocorticoïdes (MR^?). Le complexe ainsi formé migre dans le noyau où il interagit avec l’ADN pour induire des effets génomiques transcriptionnels et translationnels, aboutissant à la synthèse de nouvelles protéines. Le récepteur MR est quasiment ubiquitaire ; il est exprimé dans le rein mais également dans le cerveau, le cœur, les vaisseaux, le poumon, les glandes salivaires, le colon …

L’action génomique épithéliale rénale de l’aldostérone se situe dans les cellules principales du tube collecteur cortical, dans lesquelles l’aldostérone augmente la synthèse de novo du canal épithélial sodium ENaC et son insertion dans la membrane apicale. En plus de ses effets directs sur l’expression des transporteurs, l’aldostérone stimule également l’activation de cascades de signalisation (glucocorticoïde induced kinase) qui, à leur tour, modulent l’activité de ces transporteurs (uprégulation de ENaC). L’aldostérone stimule la réabsorption de sodium et l’excrétion de potassium en impliquant plusieurs systèmes de transporteurs membranaires :

• canal ENaC, coté apical, et la pompe Na+/K+-ATPase, coté basolatéral. Ces deux protéines assurent un transport de sodium, depuis la lumière de l’épithélium vers le milieu intérieur.
• canal ROMK, et canal maxi-K coté apical, favorisant la sécrétion luminale de potassium. Cet effet semble indirect, secondaire à la réabsorption apicale de sodium par ENaC, qui génère un gradient électrogénique favorable à la sécrétion apicale de potassium via ROMK et maxi-K.

Figure 1 : Régulation de l’excrétion rénale de potassium par le système rénine-angiotensine-aldostérone. Voir le texte pour les détails.

Les ligands du MR sont l’aldostérone, la 11-désoxycorticostérone et le cortisol. Le cortisol circule en concentration environ 1000 fois plus importante que l’aldostérone. Dans le rein, le MR est co-exprimé avec la 11ß-HSD2 (qui transforme le cortisol en cortisone, empêchant ainsi sa liaison avec le MR) dans le tube contourné distal et dans le canal collecteur. 11ß-HSD2 assure donc, via cette régulation pré-récepteur, la sélectivité cellulaire de l’effet de l’aldostérone sur la cellule principale du tube collecteur.

Effets non génomiques non épithéliaux de l’aldostérone

Des effets non génomiques de l’aldostérone indépendants de la transcription du gène ont également été décrits dans les tissus vasculaires. Ces effets surviennent dans les minutes suivant une exposition à l’aldostérone et sont généralement insensibles au blocage de l’aldostérone par la spironolactone. L’aldostérone induit une vasoconstriction en activant la phospholipase C dans l’artériole afférente glomérulaire et l’endothélium peut moduler cet effet par la libération d’oxyde nitrique. Chez les patients atteints d’hypertension résistante, l’aldostérone réduit la bioactivité de l’oxyde nitrique dans la vascularisation, qui se traduit par une perte de la vasodilatation endothéliale médiée par le flux artériel. L’effet pro-inflammatoire, cardiovasculaire et rénal, de l’aldostérone est maintenant bien établi, et l’exposition à l’excès d’aldostérone à long terme induit une réponse inflammatoire qui aboutit à une fibrose vasculaire. Toutefois, la contribution des effets non génomiques à l’action délétère de l’aldostérone sur le système cardiovasculaire reste controversée.

3. Pharmacologie des anti-aldostérones

Il existe deux bloqueurs commercialisés du récepteur minéralocorticoïde (MR) : la spironolactone et l’éplérénone. De nouvelles molécules antagonistes non stéroïdiens du MR, d’une structure chimique proche des dihydropyridines plus puissantes et plus spécifiques que la spironolactone, sont en cours de développement (BR-4628).

En 1958, soit 3 ans après la découverte de l’aldostérone, les chercheurs des Laboratoires Searle ont synthétisé la spironolactone en 1958 et ont démontré son activité orale de blocage du MR. En 1962, la spironolactone (Aldactone®) a été approuvée aux Etats-Unis comme un diurétique d’épargne potassique pour le traitement de l’hyperaldostéronisme primaire, des syndromes oedémateux, de l’hypertension artérielle essentielle, et de l’hypokaliémie. En France, la spironolactone a une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’hypertension artérielle essentielle, l’HAP et l’hyperaldostéronisme réactionnel à un traitement diurétique efficace.

L’éplérénone a été synthétisé par J. Grob de Ciba-Geigy dans les années 1980, comme un antagoniste plus sélectif du récepteur minéralocorticoïde. L’éplérénone (Inspra®) a été approuvé aux États-Unis pour une utilisation dans l’hypertension artérielle en 2002. En 2003, l’éplérénone a été approuvé en complément des traitements standards y compris les bêta-bloqueurs, pour réduire le risque^? de mortalité cardiovasculaire chez des patients stables avec un infarctus du myocarde et une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < 40%) et des signes cliniques d’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent. L’éplérénone n’a pas d’AMM en Europe comme traitement antihypertenseur.

Sélectivité de blocage du MR et pharmacocinétique

Lorsqu’elle est utilisée pendant de longues périodes à des doses élevées, l’utilisation de la spironolactone est associée à des effets secondaires endocriniens (perte de libido, irrégularités menstruelles, gynécomastie, impuissance). Ces effets secondaires sont dus à l’affinité de la spironolactone pour les récepteurs des androgènes et de la progestérone.

La spironolactone possède une activité importante de blocage sur tous les récepteurs humains stéroïdes testés. En particulier, la spironolactone bloque le récepteur des androgènes ; l’IC50 pour le blocage androgénique représente un sixième de l’activité sur le MR. En outre, la spironolactone est un agoniste relativement puissant au niveau du récepteur de progestérone.

L’éplérénone est le premier antagoniste minéralocorticoïde qui agit sur le MR de façon hautement sélective. Contrairement à la spironolactone, l’éplérénone possède une activité faible chez l’homme sur les récepteurs aux androgènes, à la progestérone, aux glucocorticoïdes (hAR, hPR et hGR, respectivement). La caractéristique essentielle de la molécule éplérénone conférant une sélectivité accrue, est la présence du groupe 9,11-époxyde dans le cycle lactone. La meilleure sélectivité de l’éplérénone a été confirmée dans des études cliniques, qui ont montré que l’éplérénone assure un blocage permanent de l’aldostérone pendant au moins 1 an, sans problème de tolérance.

Figure 2 : Structure chimique comparée de la spironolactone et de l’éplérénone

En plus de la sélectivité améliorée sur les récepteurs stéroïdes, les propriétés pharmacocinétiques de l’éplérénone chez l’homme sont différentes de celles de la spironolactone. La spironolactone comme l’éplérénone, sont rapidement éliminées du plasma.Cependant plusieurs métabolites actifs de longue durée de vie sont produites à partir de la spironolactone et contribuent à son activité pharmacologique chez l’homme. La canrénone et la 6- ?-OH-7- ?-thiomethylspirolactone (TMS) sont les principaux métabolites circulants dans le plasma humain, capables de lier MR et de bloquer l’activité minéralocorticoïde chez l’animal. Ces deux métabolites actifs ont des demi-vies longues (16.5 et 13,8 heures respectivement, pour canrénone et TMS) chez le volontaire sain.

A l’inverse, les deux principaux métabolites de l’éplérénone chez l’homme, la 6- ?-OH éplérénone et la forme de l’éplérénone en anneau lactone ouvert, sont inactifs.

La spironolactone a un métabolisme de premier passage très important, avec des métabolites qui subissent un degré élevé de cycle entéro-hépatique. La spironolactone est également un inducteur puissant des enzymes microsomiaux hépatiques, responsables du métabolisme de nombreux médicaments. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, la demi-vie de canrénone est sensiblement prolongée par rapport aux sujets sains. A l’inverse, l’éplérénone ne subit pas de premier passage hépatique et n’est pas un inducteur des isoformes du cytochrome P450 chez l’homme.

Il est bien documenté que le blocage du SRA^? en aval de la rénine, stimule la libération de rénine et élève les concentrations circulantes d’angiotensine 2, en raison de l’interruption de la boucle de rétrocontrôle, dans laquelle l’angiotensine 2 inhibe la libération de rénine. De la même manière, le blocage du MR dans le néphron distal par l’éplérénone ou la spironolactone, stimule la libération de rénine et augmente le taux d’aldostérone, via l’interruption de la boucle de rétrocontrôle. Ainsi, la réponse pharmacodynamique attendue suite au blocage du MR par la spironolactone ou l’éplérénone est une augmentation des concentrations plasmatiques de rénine et d’aldostérone. L’élévation de la concentration d’aldostérone en réponse au blocage chronique du MR, ne produit pas d’effets néfastes, parce que le MR ne peut plus être activé par l’aldostérone. De plus, l’élévation de l’aldostérone plasmatique en réponse au blocage du MR par la spironolactone ou l’éplérénone, constitue un biomarqueur utile de l’efficacité du blocage du MR in vivo. Il est important de noter que ni la spironolactone ni l’éplérénone, aux concentrations cliniquement pertinentes, ne sont capables d’inhiber les enzymes clés de biosynthèse de la production d’aldostérone.

Pharmacodynamie

L’effet antihypertenseur de l’éplérénone a été évalué chez des sujets hypertendus légers à modérés, dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en double-aveugle, et d’une durée de 8 semaines. L’effet hypotenseur de l’éplérénone (50, 100 et 400 mg une fois par jour ou 25, 50 ou 200 mg deux fois par jour) a été comparé à la réponse obtenue avec la spironolactone administrée à 50 mg deux fois par jour ou un placebo. Les réductions de pressions artérielles systoliques et diastoliques, en position assise et debout, étaient significativement plus marquées à toutes les doses d’éplérénone par rapport au placebo (p <0.05). L’effet antihypertenseur avec l’éplérénone est dose-dépendant, et il n’y a pas de différence d’effet selon l’administration une fois par jour vs^? deux fois par jour. La baisse de pression artérielle avec l’éplérénone à 100 mg (50 mg deux fois par jour ou 100 mg une fois par jour) a été d’environ 50% à 75% de celle obtenue avec la spironolactone, ce qui est compatible avec la plus grande affinité de la spironolactone pour le MR.

Une étude dose-réponse plus approfondie a été menée dans un essai en double-aveugle, placebo contrôlé, en bras parallèles, avec des doses fixes uni-quotidienne d’éplérénone, chez les patients hypertendus essentiels suivis pendant 12 semaines. Après un traitement par placebo en simple aveugle, pendant 3 à 4 semaines, pour obtenir des mesures de base, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo soit de l’éplérénone à 25, 50, 100, ou 200 mg une fois par jour. Après 12 semaines de traitement, la réduction de la PA^? clinique a présenté une relation dose-réponse avec une baisse de PA systolique significative par rapport au placebo, à partir de la dose de 25 mg d’éplérénone. La réduction maximale de la pression artérielle a été obtenue avec la dose de 100 mg, et l’éplérénone a été globalement bien tolérée dans cette étude comportant plus de 400 patients. Aucune différence dans les profils d’effets indésirables n’a été notée dans le groupe éplérénone par rapport au placebo.

Figure 3 : Variations de la PA assise après 12 semaines de traitement par éplérénone (25-200 mg/j) chez des patients hypertendus essentiels.

Figure 4 : Variations de la rénine active plasmatique et de l’aldostéronémie après 12 semaines de traitement par éplérénone (25-200 mg/j) chez des patients hypertendus essentiels.

Comme prévu, le traitement par éplérénone a induit une élévation dose-dépendante des concentrations plasmatiques de rénine active et d’aldostérone, conforme à la perte du rétrocontrôle sur la rénine. Il est important à noter que les mesures de rénine et d’aldostérone ont été obtenues 24 heures après la dernière dose d’éplérénone. Cela signifie que l’effet pharmacodynamique de l’éplérénone est prolongé et persiste pendant 24 heures, même si la demi-vie plasmatique terminale de la molécule n’est que de 4 à 6 heures. Cette dissociation entre la demi-vie plasmatique et l’effet pharmacodynamique de l’éplérénone, est liée à son mécanisme d’action. Le MR est une protéine cytosolique, qui lie l’aldostérone et transloque vers le noyau. Dans le noyau, le complexe hormone-récepteur fonctionne comme un facteur de transcription, qui en se liant à l’ADN, active la transcription des gènes et la synthèse de nouvelles protéines. Par conséquent, les effets physiologiques de l’aldostérone, comme toutes les hormones stéroïdes, prennent des heures à se développer, et la réponse persiste longtemps après que l’aldostérone ait été éliminée du plasma. Inversement, le blocage de cette réponse par l’éplérénone persiste longtemps après que l’éplérénone a disparu du plasma.

Deux essais cliniques avec titration selon effet, ont été menés pour déterminer si la réponse tensionnelle à l’éplérénone est liée aux variations de la kaliémie. On peut en effet présumer que les variations de la kaliémie sont un marqueur de l’inhibition par l’éplérénone des effets de l’aldostérone sur l’excrétion du sodium et du potassium dans le néphron distal. Un total de 397 patients provenant de deux études en double-aveugle, randomisées, multicentriques, contrôlées par placebo, en groupes parallèles, ont été inclus dans l’analyse. Après une phase de 4 semaines de run-in sous placebo, les patients ont reçu 50 mg d’éplérénone une fois par jour. Si après 4 semaines la cible tensionnelle n’était pas atteinte, la posologie d’éplérénone était augmentée à 100 mg/j en une prise. Si après 8 semaines la cible tensionnelle n’était pas atteinte, la posologie d’éplérénone était augmentée à 200 mg/j en une prise.Les sujets ont été classés comme "répondeurs" (PAD^? <90 mmHg) ou "non répondeurs" (PAD >90 mmHg) et les variations de kaliémie ont été comparées entre ces groupes. Fait intéressant, la variation de kaliémie n’a pas permis de prédire la réponse antihypertensive à l’éplérénone, quelle que soit la dose. Ces résultats ont été interprétés comme indiquant que l’action antihypertensive de l’éplérénone est liée au blocage des effets extrarénaux non génomiques de l’aldostérone (cerveau, coeur, vaisseaux) plutôt qu’aux effets sur le rein. Cependant, les variations de kaliémie sont influencées par d’autres facteurs que l’aldostéronémie, notamment en situation chronique et dépendent très largement des apports alimentaires en potassium qui n’étaient pas contrôlés ni documentés dans cette étude.

Figure Variations de la PA vs variations de la kaliémie sous éplérénone titrée de 50 à 200 mg/j

4. Indications thérapeutiques des anti-aldostérones

4.1 HTA essentielle

Une méta-analyse^? récente a évalué l’effet antihypertenseur des bloqueurs du récepteur minéralocorticoïde. L’objectif était de déterminer les effets de la spironolactone en monothérapie sur la pression artérielle, ainsi que sur la morbidité et la mortalité des patients. L’analyse des 5 articles concernant la spironolactone en monothérapie, met en évidence une baisse tensionnelle moyenne de 20/6 mmHg, mais aucune étude n’a démontré de réduction sur la mortalité ou sur la morbidité cardiovasculaire. Ainsi, à ce jour, il n’y a pas d’argument pour préconiser un traitement par bloqueur du récepteur minéralocorticoïde chez des patients présentant une HTA essentielle au stade de la monothérapie.

4.2 HTA résistante

La prise en charge de l’HTA résistante reste mal codifiée. Les recommandations internationales mentionnent qu’en cas d’échec d’une trithérapie comportant un diurétique, il faut intensifier le traitement avec pour certaines, une majoration des posologies de diurétique. Seules les recommandations britanniques NICE^? 2011 précisent la possibilité d’adjoindre une faible dose de spironolactone. Cette recommandation est issue des résultats de plusieurs études ayant évalué l’effet de l’adjonction de spironolactone chez des patients hypertendus dits « résistants ».

Celle ayant eu le plus d’impact médiatique est l’analyse post hoc de l’étude ASCOTT-BP (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering arm). Cette étude multicentrique randomisée a comparé chez 19.257 hypertendus, 2 modalités d’association d’antihypertenseurs.

• Le 1er groupe devait recevoir amlodipine 5 puis 10 mg par jour, puis du perindopril 4 puis 8 mg par jour.
• Le 2ème groupe devait recevoir atenolol 50 puis 100 mg, puis un diurétique thiazidique : le bendroflumethiazide 1,25 mg puis 2,5 mg.
  Au stade de la trithérapie, les 2 groupes recevaient en sus un alpha-bloquant, la doxazosine 4 puis 8 mg, puis au stade suivant un autre anti-hypertenseur, laissé au libre choix de l’investigateur et dans ce cas parfois de la spironolactone. L’analyse post hoc a concerné les 1.411 participants ayant reçu de la spironolactone en 4ème ligne de traitement. Avec une dose médiane de spironolactone de 25 mg/j, la baisse tensionnelle supplémentaire a été de 22/10 mmHg. Toutefois, ce résultat est sujet à caution. En effet, il s’agissait d’une étude ouverte, certes randomisée dans sa 1ère partie mais rétrospective et observationnelle pour la partie concernant la spironolactone : le 1er groupe ne recevait pas de diurétique avant la quadrithérapie, ce qui ne correspond pas à la définition stricte de l’HTA résistante, et il s’agissait par ailleurs de mesures cliniques de la pression artérielle.

Néanmoins, l’importance de ce résultat a conduit à une revue des études d’addition de la spironolactone à d’autres traitements anti-hypertenseurs. Parmi les 6 études recensées dont l’analyse post hoc d’ASCOTTT, une seule était randomisée, mais elle ne concernait pas l’HTA résistante. En effet, les sujets inclus étaient non contrôlés par une bithérapie à base de diurétiques et de bloqueurs des canaux calcium, et durant l’étude, on adjoignait de la spironolactone ou un placebo.

Après cette revue, une étude prospective a testé l’adjonction de spironolactone 25-50 mg/j, chez 175 patients ayant une HTA résistante authentifiée par mesure ambulatoire de pression artérielle (MAPA^?). Après une médiane de suivi de 7 mois, la baisse moyenne de la MAPA de 24 heures a été de 16/9 mmHg. Le contrôle tensionnel a été obtenu chez 48 % des patients. Les résultats doivent être tempérés par le caractère ouvert de cette étude non randomisée.

En 2010, une autre étude a comparé en cross-over, l’addition de spironolactone à celle d’un bloqueur du système rénine angiotensine (BSRA^?), chez 42 patients ayant une HTA résistante à une trithérapie dont un 1er BSRA. Les 42 patients recevaient tout d’abord le BSRA pendant 12 semaines, puis après 4 semaines d’arrêt du médicament, recevaient 25 à 50 mg de spironolactone. La baisse de pression artérielle constatée en MAPA était de 21/9 mmHg après spironolactone versus 7/6 mmHg sous double blocage du SRA. Malheureusement, il s’agit d’une étude en ouvert et non randomisée.

En 2011, l’étude ASPIRANT (Addition of Spironolactone in Patients with Resistant Arterial Hypertension), de bonne qualité méthodologique car randomisée, contrôlée par placébo, avec critère de jugement par MAPA, a comparé l’adjonction de 25 mg de spironolactone à celle d’un placébo chez 111 sujets ayant une HTA résistante à une médiane de 4 antihypertenseurs, dont un diurétique dont le type et la dose ne sont pas précisés. Après 8 semaines de traitement, la différence moyenne ajustée a été de 5,4 mmHg pour la systolique. Il n’y avait pas de différence significative pour la diastolique. Ainsi, si l’addition de spironolactone à une trithérapie antihypertensive comportant déjà un diurétique présente un intérêt dans le traitement de l’HTA résistante, il faut garder à l’esprit que, contrairement à ce qui avait été suggéré initialement, le bénéfice tensionnel est relativement modeste. Il est à présent nécessaire de comparer plus formellement ce traitement à d’autres stratégies thérapeutiques.

En 2015, dans un grand essai financé par la BHS/NIH^? britannique (Williams 2015), 285 patients avec une HTA résistante selon les critères de PA de consultation (>140 mmHg sous trithérapie) ont été randomisés dans une étude crossover en double insu comparant successivement l’ajout à la trithérapie de spironolactone 25-50 mg/j, de doxazosine LP 4-8 mg/j, de bisoprolol 5-10 mg/j ou de placebo (titration forcée avec dose doublée au bout de 6 semaines), pendant une période totale de 3 mois pour chacun des produits testés. La baisse tensionnelle moyenne observée sous spironolactone a été supérieure significativement à celle observée sous bisoprolol, doxazosine ou placebo. La spironolactone était efficace quelles que soient les valeurs de rénine plasmatique mais encore plus pour les valeurs basses. La tolérance a été globalement bonne avec tous les traitements et seulement 6/285 patient developpant une hyperkaliémie >6,0 mmol/L.

Figure 3 : Baisse tensionnelle sous spironolactone, doxazosine, bisoprolol ou placebo en addition d’une trithérapie dans l’essai PATHWAY-2

4.3 Hyperaldostéronisme primitif (HAP)

La spironolactone a une place essentielle dans le traitement des patients atteints de HAP. Chez ces patients qui présentent une élévation des taux plasmatiques et urinaires d’aldostérone due à une hypersécrétion par une ou par les deux surrénales, le blocage du récepteur minéralocorticoïde est le traitement médicamenteux de référence. L’alternative est le traitement chirurgical mais qui ne peut être proposé qu’aux patients ayant une hypersécrétion unilatérale. La posologie recommandée de spironolactone dans cette indication est de 1 à 2 mg/kg/jour, avec un risque majeur d’effets anti-androgéniques corrélés à la posologie.

Il est donc usuel de prescrire des doses moins importantes, en association avec d’autres antihypertenseurs non spécifiques. Ce traitement repose sur une déplétion sodée, avec notamment l’amiloride qui présente l’avantage de traiter également l’hypokaliémie. Ces médicaments permettant de normaliser la kaliémie dans la quasi-totalité des cas, il n’est donc pas légitime de prescrire du chlorure de potassium en association. Les propriétés pharmacocinétiques de la spironolactone peuvent avoir des conséquences délétères à l’introduction du traitement (efficacité retardée notamment sur la kaliémie) et à l’arrêt du traitement (effet rémanent pendant plusieurs jours). Par ailleurs, la titration du médicament doit être faite toutes les 4 semaines jusqu’à l’obtention du contrôle tensionnel. On peut s’aider du dosage de la rénine sous traitement. Tant qu’elle n’est pas “dé-réprimée” (déplétion sodée insuffisante), les diurétiques doivent être augmentés en privilégiant l’augmentation de la spironolactone ou de l’amiloride, si la kaliémie reste basse et une association de diurétiques de l’anse ou de thiazidiques, si la kaliémie est déjà normalisée.

Concernant le choix du bloqueur du MR, une étude randomisée en double aveugle a récemment été publiée. L’objectif était de comparer l’efficacité et la tolérance de la spironolactone (75-225 mg/jour) versus l’éplérénone (100-300 mg/jour), chez des patients présentant un hyperaldostéronisme primitif. Dans cette étude, la spironolactone avait un effet antihypertenseur plus important que l’éplérénone, avec une diminution de la pression artérielle de 12,5 mmHg versus 5,6 mmHg pour l’éplérénone. Cependant, la meilleure tolérance de l’éplérénone pourrait permettre d’administrer des doses plus importantes aux patients. Ces résultats s’expliquent par l’affinité de l’éplérénone pour le MR qui est 2 à 3 fois moins importante que celle de la spironolactone.

4.4 Effets extrarénaux

Des études récentes montrant l’effet délétère de l’aldostérone, conduisent à considérer la réduction de l’hypersécrétion d’aldostérone comme un troisième objectif thérapeutique (en plus de la pression artérielle et de la kaliémie), ce qui ouvre la voie à de nouvelles classes thérapeutiques comme les inhibiteurs de l’aldostérone synthase. En plus de leurs propriétés antihypertensives, les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes présentent des effets sur l’hypertrophie ventriculaire gauche, sur les troubles du rythme cardiaque et sur la protéinurie.

En effet, l’essai RALES a montré que le blocage du MR par la spironolactone, chez des patients présentant une insuffisance cardiaque, est associé avec une diminution de la morbidité et de la mortalité, due à une diminution de la fibrose cardiaque, indépendamment de l’effet sur la pression artérielle. L’éplérénone a également montré son efficacité chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche, en prévention secondaire après un infarctus du myocarde et plus récemment chez des patients avec une insuffisance cardiaque modérée.

En effet, l’étude EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Trial) a montré que l’administration d’éplérénone chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde, permet une réduction de la mortalité toute cause de 15 % et de la morbi-mortalité cardiovasculaire de 13 %.

L’étude EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), étude randomisée en double aveugle contre placebo, a quant à elle, été interrompue prématurément après 21 mois car l’adjonction de 50 mg d’éplérénone versus placebo, permettait une réduction de 37 % de la mortalité et du taux d’hospitalisation chez des patients présentant une insuffisance cardiaque modérée (classe NYHA 2 avec fraction d’éjection inférieure à 35 %).

La diminution de la mortalité lors des essais RALES, EPHESUS et EMPHASIS-HF, est en grande partie liée à la diminution de l’incidence^? de morts subites. Il a été montré que la spironolactone possède des effets antiarythmiques, aussi bien chez la souris que dans les études cliniques. Une autre explication tient au fait que la spironolactone réduit la prévalence de l’hypokaliémie, chez ces patients traités par de fortes doses de diurétiques de l’anse.

Les bloqueurs du MR ont également été évalués chez les patients présentant une néphropathie protéinurique progressive. Une méta-analyse Cochrane publiée en 2009, a analysé 10 études d’addition de bloqueurs du MR au traitement conventionnel par un BSRA, chez des patients avec une insuffisance rénale chronique. L’addition des bloqueurs du MR au traitement conventionnel a diminué significativement la protéinurie (de 0,8 g/24 h [0,38-1,23]), sans modification du débit de filtration glomérulaire et au prix d’une majoration du risque d’hyperkaliémie (risque relatif de 3,06). Ces études n’ayant pas comparé la spironolactone à d’autres diurétiques, il est difficile de conclure si l’effet observé est spécifique du blocage du MR ou traduit un effet plus général de la déplétion sodée (effet démontré par ailleurs).

5. Tolérance et effets indésirables

La large utilisation des antagonistes du MR chez des patients présentant une HTA résistante, pose la question de la tolérance à ce traitement. La spironolactone n’est pas spécifique du récepteur minéralocorticoïde ; elle agit également sur le récepteur à la progestérone, ce qui lui confère une action antiandrogénique. L’étude de Souza montre que pour des doses entre 25 et 100 mg par jour de spironolactone, 7 % des patients présentent des complications : gynécomastie, diminution de la libido, insuffisance rénale aiguë (1,2 %), hyperkaliémie (1,2 %). Ces effets secondaires de la spironolactone sont dose-dépendants. Dans une étude rétrospective chez des patients avec une HTA essentielle, traités par de la spironolactone, l’incidence de la gynécomastie est de 6,9 % pour une posologie inférieure à 50 mg/jour, mais augmente à 52 % pour une posologie de 150 mg/jour ou plus. Les effets secondaires peuvent donc être prévenus par l’utilisation de la spironolactone à faible posologie, en combinaison avec d’autres molécules antihypertensives. Dans l’étude ASPIRANT, à une posologie de 25 mg, la spironolactone était bien tolérée avec un taux d’effets indésirables comparable à celui du groupe placébo.

L’introduction de l’éplérénone, qui est beaucoup plus spécifique du MR, a permis une augmentation de la posologie sans effet secondaire spécifique. En effet, dans la majorité des études versus placebo, l’incidence des effets indésirables sous éplérénone est comparable à celle retrouvée dans le groupe placébo. L’incidence de l’hyperkaliémie chez les patients traités par éplérénone, varie de 0,8 à 4,2 %.

6. Les "nouveaux" antagonistes non stéroïdiens du MR

Les effets secondaires importants des antagonistes du MR de première (spironolactone) et deuxième génération (éplérénone) ont conduit au développement de nouvelles molécules pouvant réduire le risque d’hyperkaliémie et les effets secondaires liés à l’activation des récepteurs stéroidiens sexuels. Ces nouveaux médicaments en cours d’évaluation sont l’apararénone, l’esaxérénone et la finérénone.

La finérénone (BAY 94–8862) est un MRA^? non stéroïdien appartenant à la famille des dihydropyridines. Cette molécule est un puissant antagoniste du MR, plus sélectif que la spironolactone ou de l’éplérénone (et plus de 500 fois plus sélective pour le MR que pour tout autre récepteur stéroïdien). La finérénone est un antagoniste du MR dans différents types cellulaires, y compris le MR mutant S810L avec gain de fonction, responsable d’une hypertension gestationnelle chez la femme (syndrome de Geller). La finérénone agit comme un "antagoniste volumineux-passif" dont la liaison à MR conduit à une protrusion de l’hélice 12, activant le domaine fonctionnel du MR. Cette modification structurelle du MR déstabilise le complexe ligand-récepteur, et accélère ainsi le processus de dégradation du MR. Une autre caractéristique importante de la finérénone est sa distribution plus équilibrée et plus uniforme dans les organes cibles, ce qui fait que la concentration de la molécule est similaire dans le rein et le cœur. Le rapport de distribution différent entre les tissus, associé à une plus grande sélectivité de la molécule, pourrait rendre compte du meilleur profil de sécurité et donc d’une utilisation plus large dans la pratique clinique quotidienne.

La finérénone a été testée dans plusieurs essais cliniques randomisés (ECR) de phase II. L’étude ARTS, axée sur la sécurité, a recruté des patients avec une insuffisance cardiaque à FEVG abaissée (FE < 40 %) ou une IRC^? avec un DFGe^? de 30 à 90 ml/ min et une kaliémie < 4,8 mmoL/l. L’objectif de l’étude était de comparer la protéinurie, le DFGe et la kaliémie sous finérénone vs placebo dans la première partie (65 patients), et entre finérénone, placebo et spironolactone dans la seconde (393 patients). L’étude a montré que les kaliémies étaient plus élevées chez les patients sous finérénone à 10 ou 5 mg/jour par rapport au placebo, mais pas aux doses plus faibles (5 et 2,5 mg/jour). Les valeurs moyennes de kaliémie sont restées dans la fourchette normale sous finérénone et l’incidence d’hyperkaliémie moins fréquente qu’avec la spironolactone (1,5-7,8 % contre 11,1 %).

ARTS-HF était un ECR de phase IIb dont l’objectif était d’évaluer la sécurité et l’effet-dose dans une population de 1058 sujets atteints d’ICC. Les critères d’inclusion étaient une fraction d’éjection < 40%, un diabète e type 2 (DT2) et/ou un DFGe 30-60 ml/min. Les patients ont été randomisés pour recevoir finérénone ou éplérénone à doses croissantes sur la base de la kaliémie et du DFGe. Le principal critère d’évaluation de l’étude était la réduction du NT-proBNP, pour lequel la finérénone a montré le même niveau d’efficacité que l’éplérénone. Le critère secondaire était un composite de décès de toutes causes, d’hospitalisation cardiovasculaire ou d’aggravation de l’ICC. La finérénone, aux dosages les plus élevés (10 et 20 mg/jour) était supérieure à l’éplérénone. L’hyperkaliémie ( > 5,6 mmol/l) a été un événement rare dans tous les groupes d’étude.

ARTS-DN était un ECR de phase IIb chez 823 patients avec un DT2 et une IRC. Les critères d’inclusion étaient une albuminurie persistante (RAC^? > 30 mg/g) et une kaliémie < 4,8 mmol/l. La finérénone a été administrée en plus d’un BSRA et comparée à un placebo. Après 90 jours, la finérénone a induit une baisse dose-dépendante du RAC (21 % à 7,5 mg/jour et 38 % à 20 mg/jour par rapport au placebo). Une hyperkaliémie (> 5,6 mmol/l) était présente chez 1,8 % des patients et la baisse moyenne du DFGe était de 1,8, 2,6, 2,2 et 2,4 ml/min respectivement chez les patients traités avec 7,5, 10, 15 et 20 mg/jour de finérénone avec un effet réversible 30 jours après le retrait du médicament. Les effets de la finérénone sur la pression artérielle étaient modestes (baisse dose-dépendante de la PA systolique de –2,8 à –4,7 mmHg pour des doses de 7,5 mg à 20 mg/j) (Bakris 2015). La baisse tensionnelle a été analysée plus en détail dans l’étude ABPN, une sous-étude ARTS-DN dans laquelle un groupe de 120 patients ont eu une MAPA. L’hypertension non contrôlée masquée a été retrouvée chez 52,2 % des patients et une hypertension nocturne chez 76,5 % d’entre eux. Après 90 jours, les patients traités par la finérénone ont montré une réduction significative de l’hypertension masquée et de l’hypertension nocturne par rapport au placebo.

Deux ECR de phase III en double aveugle vs placebo, FIDELIO (NCT02540993) et FIGARO (NCT 02545049), sont maintenant terminés et publiés.
L’étude FIDELIO a évalué l’efficacité de la finérénone sur la progression de l’IRC chez 5 734 patients DT2, avec un DFGe initial de 25-60 ml/min/1.73m2 et une albuminurie A3 (RAC > 300 mg/g) sous BSRA à dose maximale tolérée. Le critère de jugement principal était un critère combiné (insuffisance rénale, diminution > 40 % du DFGe, ou décès de cause rénale). Le critère secondaire était un critère combiné (décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde non mortel, AVC^? non mortel ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) (Bakris 2020). Au cours d’un suivi médian de 2,6 ans, le critère combiné principal est survenu chez 17,8 % des patients du groupe finérénone et 21.1% des patients du groupe placebo (HR^? 0,82 ; IC 95 %, 0,73 - 0,93 ; P = 0,001). Le critère combiné secondaire est survenu chez 13,0 % des patients sous finérénone et 14,8 % des patients sous placebo (HR 0,86 ; IC 95 % 0,75 - 0,99 ; P = 0,03). La fréquence des événements indésirables était similaire dans les deux groupes. L’incidence de l’interruption du traitement liée à l’hyperkaliémie était plus élevée avec la finérénone qu’avec le placebo (2,3 % et 0,9 %, respectivement).

Figure 4 : Critère principal combiné "rénal" et critère secondaire combiné "cardiovasculaire" dans l’étude FIDELIO, comparant la finérénone à un placebo ontop du traitement de référence de la néphropathie diabétique, incluant un BSRA à dose maximale tolérée.

Figure 5 : Evolution du RAC et de la kaliémie dans l’étude FIDELIO chez des patients DT2 avec une insuffisance rénale, randomisés pour finérénone ou placebo.

L’étude FIGARO a évalué les effets de la finérénone sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires chez 7 400 sujets DT2 avec une albuminurie A2 (RAC 30-300 mg/g) et un DFGe de 25-75 ml/min/1,73m2, ou A3 (> 300 mg/g) et un DFGe > 60 ml/min/1,73m2. Cette étude est le pendant cardiovasculaire de FIDELIO, le critère secondaire de FIDELIO étant le critère principal de FIGARO et vice versa. Au total, 7437 patients ont été randomisés. Parmi les patients inclus dans l’analyse, au cours d’un suivi médian de 3,4 ans, un événement primaire est survenu chez 458 des 3 686 patients (12,4 %) du groupe finérénone et chez 519 des 3 666 patients (14,2 %) du groupe placebo (HR 0,87 ; IC95^? %, 0,76 à 0,98 ; P = 0,03), le bénéfice étant principalement dû à une incidence plus faible d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HR 0,71 ; IC95 %, 0,56 à 0,90). Le critère combiné est survenu chez 350 patients (9,5 %) dans le groupe finérénone et chez 395 (10,8 %) dans le groupe placebo (HR 0,87 ; IC95 %, 0,76 à 1,01). La fréquence globale des événements indésirables ne différait pas sensiblement entre les groupes. L’incidence de l’interruption du traitement liée à l’hyperkaliémie était plus élevée avec la finérénone (1,2 %) qu’avec le placebo (0,4 %).

Figure 6 : Incidence des critères cardiovasculaires individuels dans FIGARO

Une analyse poolée des résultats cardiovasculaires et rénaux de ces 2 études FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD a été réalisée. L’étude FIDELITY était une analyse groupée d’efficacité et de sécurité au niveau du patient individuel à travers un large spectre de MRC^? afin de fournir des estimations plus robustes de sécurité et d’efficacité de la finérénone par rapport au placebo. Le critère de jugement était un critère combiné de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal, d’AVC non fatal ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, et un critère combiné d’insuffisance rénale terminale, une diminution soutenue de > 57% du DFGe par rapport à la ligne de base sur > 4 semaines, ou un décès rénal.
Parmi les 13 026 patients avec un suivi médian de 3,0 ans, le critère combiné cardiovasculaire est survenu chez 825 (12,7 %) patients recevant la finérénone et 939 (14,4 %) recevant le placebo [HR 0,86 ; IC95 %, 0,78-0,95 ; P= 0,0018]. Le critère combiné rénal est survenu chez 360 (5,5 %) patients recevant la finérénone et 465 (7,1 %) recevant le placebo (HR, 0,77 ; IC95 %, 0,67-0,88 ; P= 0,0002). Les éléments globaux de sécurité étaient globalement similaires entre les bras de traitement. Une hyperkaliémie conduisant à un arrêt définitif du traitement est survenue plus fréquemment chez les patients sous finérénone (1,7 %) que chez ceux sous placebo (0,6 %).

Figure 7 : Abstract visuel, synthèse des résultats groupés de FIDELIO et FIGARO

Après son autorisation par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis, la finérénone a récemment été ajoutée dans la section intitulée « Chronic Kidney Disease and Risk Management » des recommandations de prise en charge de l’American Diabetes Association (ADA^?), avec un niveau de preuve de classe A pour les patients atteints de MRC et de DT2 qui sont exposés à un risque élevé d’événements cardiovasculaires ou de progression de la MRC.

Les KDIGO^? Diabetes 2022 suggèrent le recours à la finérénone chez les patients DT2 avec un DFGe > 25 ml/min/1,73 m2, une kaliémie normale et une albuminurie persistante malgré la dose maximale tolérée d’un inhibiteur du SRA (grade 2A). Ces recommandations précisent qu’une flozine doit être initiée avant d’ajouter la finérénone. Pour atténuer le risque d’hyperkaliémie, il faut sélectionner les patients dont la kaliémie est normale et surveiller régulièrement la kaliémie après l’initiation du traitement.

A la suite de ces études de mortalité, la finérénone (Kerandia®) a reçu une Autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’Union Européenne (UE) pour les patients adultes présentant une maladie rénale chronique (stades 3 et 4 avec albuminurie) associée à un DT2. Selon la Commision de Transparence en France, Kerandia est indiqué « chez l’adulte, pour le traitement de la maladie rénale chronique (stades 3 et 4 avec albuminurie) associée à un diabète de type 2 » à la dose cible de 20 mg/j (ASMR IV), en addition à un BSRA.
La CT estime en outre que le bénéfice clinique de l’association finérénone + traitement standard optimisé par IEC^? ou sartan + gliflozine n’étant pas établi, l’instauration d’une trithérapie dans la maladie rénale chronique n’est pas recommandée. Cet avis s’inscrit donc en contradiction avec les directives internationales des experts KDIGO Diabetes 2022.
Suite à un remboursement jugé insuffisant, le laboratoire Bayer a décidé de ne pas commercialiser la finerénone en France, elle reste cependant disponible dans les pays voisins en Europe.