01b - Controverse : Les diurétiques de l’anse pour le traitement de l’HTA ?

1. Mécanismes d’action

Les diurétiques de l’anse agissent en inhibant le cotransport Na-K-2Cl apical dans les cellules de la branche ascendante large de l’anse de Henle (Henle est le nom d’un physiologiste allemand du siècle dernier et comme tous les noms allemands, ne comporte pas d’accent, cette faute étant commune en France) et empêchent la réabsorption de chlorure de sodium. Ces cotransporteurs sont sensibles aux prostaglandines, si bien que les agents qui interfèrent avec la synthèse de prostaglandine (AINS et COXIBs) atténuent les effets tubulaires des diurétiques de l’anse. Ces médicaments agissent également comme veinodilatateurs, ce qui rend compte de leur effet rapide précoce de réduction de la précharge au cours de l’œdème pulmonaire.

Figure 1 : Sites d’action des différentes classes de diurétiques selon le transporteur inhibé. Les diurétiques de l’anse bloquent compétitivement le co-transport Na-K-2Cl (NKCC), dans dans la branche ascendante large de l’anse de Henle (BAL). L’effet natriurétique est puissant, mais en cas d’administration chronique, il est contrebalancé par la réabsorption de sodium en aval (dans le tube contourné distal et le tube collecteur cortical).

2. Pharmacologie clinique

Le furosémide est un diurétique puissant mais d’action relativement courte qui doit être utilisé 2 à 3 fois par jour pour négativer la balance sodée chez la plupart des patients. Lorsque le débit de filtration glomérulaire est normal, la diurèse initiale (2-4 heures) avec un diurétique de l’anse est souvent suivie par un rebond de rétention hydrosodée, avec à 24 h une balance sodée neutre, voire parfois positive. Cette antinatriurèse-rebond est caractéristique des diurétiques de l’anse d’action rapide, comme le furosémide, tout particulièrement lorsqu’ils sont donnés une fois par jour. Le torasémide a une durée d’action prolongée jusqu’à 24 heures et pourrait exercer aussi des effets vasodilatateurs à dose non diurétique (ce produit n’est pas disponible en France).

Figure 2 : Effet "high ceiling" (haute efficacité) des diurétiques de l’anse lié au site d’action, l’anse de Henle réabsorbe environ 20% du NaCl. L’effet pharmacodynamique est modifié par différents facteurs (absorption intestinale et excrétion urinaire, réabsorption du NaCl en amont ou en val de l’anse de Henle.

En général, les effets adverses des diurétiques de l’anse sont similaires à ceux décrits pour les diurétiques thiazidiques. Les diurétiques de l’anse augmentent l’excrétion urinaire de calcium et ne sont donc pas recommandés chez les femmes à risque^? d’ostéoporose.

Figure 3 : Caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des 3 principaux diurétiques de l’anse : furosémide (Lasilix® ou Lasix®) et bumétanide (Burinex® ou Bumex®). Noter que le torasémide n’est pas commercialisé en France.

Le furosémide "retard" dosé à 60 mg est une modification galénique du furosémide destinée à ralentir son absorption intestinale pour augmenter la durée d’action. D’après les caractéristiques du produit il n’apparaît pas clairement comment cette formulation affecte la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du furosémide.

3. Effet antihypertenseur des diurétiques de l’anse

Une méta-analyse^? Cochrane publiée en 2015 (Musini 2015) a identifié seulement 9 essais randomisés comparant l’efficacité antihypertensive d’un diurétique de l’anse vs^? un placebo. Ces essais étaient globalement jugés de qualité médiocre, de courte durée (quelques semaines), et ne permettant pas de conclusions définitives. Un seul essai a comparé le furosémide 40 mg/j vs placebo chez 60 patients (Wertheimer 1973) pendant une durée moyenne de 8 semaines et une autre étude a comparé le furosémide "retard" LP 60 mg/j vs placebo chez 26 patients pendant 8 semaines (Vadasz 1982).
— Le furosémide 40 mg/j a abaissé la PA^? systolique non significativement de -5.80 mmHg (95% CI -13.0 à 1.4).
— Le furosémide 60 mg LP a abaissé significativement la PA systolique de –10.0 mmHg (95% CI -15.8 à -4.2).
Dans les deux études la baisse de PA diastolique n’était pas significative (de l’ordre de –3 mmHg).

L’étude LHYESSE (toujours non publiée à ce jour !) était destinée à démontrer les effets antihypertenseurs d’un diurétique de l’anse versus un placebo chez 566 patients avec une HTA^? essentielle. Ces patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo soit du furosémide 20 mg/j pendant 8 semaines, puis en cas de non réponse, du furosémide 40 mg/j dans le groupe déjà traité et furosémide 20 mg/j dans le groupe placebo. La pression artérielle a été mesurée par MAPA^? et par automesure (OMRON 705). A 1 mois de traitement, les PA restent globalement élevées : 152/93 mmHg sous furosémide 20 mg/j et 148/92 mmHg sous furosémide 40 mg/j. Seuls 12% des patients recevant le furosémide 20 mg/j et 20 % des patients recevant le furosémide 40 mg/j sont normalisés (PA < 140/90 mmHg). Ces chiffres ne sont pas statistiquement différents de ceux du placebo. En MAPA des 24h, la PA systolique diminue significativement mais faiblement de –5 mmHg sous furosémide 20 mg/j contre –1 mmHg dans le groupe placebo, la différence n’étant pas significative sur la PA diastolique.

Notons qu’aucune étude n’a démontré une réduction des événements cardiovasculaires ou de la mortalité par les diurétiques de l’anse chez des individus hypertendus.

A la suite de ces résultats négatifs, l’Agence du Médicament en France a décidé de retirer l’AMM aux diurétiques de l’anse dans l’indication "HTA essentielle". Il faut cependant noter que cette étude n’a pas fait appel aux formes "retard" de diurétique de l’anse, plus communément utilisées pour le traitement de l’HTA essentielle ni au torasémide d’action plus prolongée (mais non commercialisé en France).

Le libellé d’AMM est actuellement réservé aux HTA associées à une insuffisance rénale chronique de stade G4-G5 : "Hypertension artérielle chez le patient insuffisant rénal chronique, en cas de contre-indication aux diurétiques thiazidiques (notamment lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min)".

Le furosémide et le bumétanide IV disposent aussi d’une AMM en France dans l’indication "urgence hypertensive" : "Hypertension accompagnée d’une atteinte viscérale menaçant le pronostic vital à très court terme (urgence hypertensive) notamment lors de l’ encéphalopathie hypertensive, ou de la décompensation ventriculaire gauche avec œdème pulmonaire".

Comment expliquer ces résultats décevants ?

Lorsque la fonction rénale est normale, les diurétiques thiazidiques et apparentés ont un effet antihypertenseur plus important que les diurétiques de l’anse qui pourtant ont un effet natriurétique plus puissant. Cette différence d’effet antihypertenseur est principalement liée à la durée d’action courte des diurétiques de l’anse (moins de 6 heures) et à l’effet rebond sur la balance hydrosodée (impossibilité de négativer la balance sodée chez un sujet à fonction rénale normale).

Une autre explication fait intervenir leurs effets respectifs sur la balance calcique. Les diurétiques de l’anse favorisent la fuite urinaire de calcium et une faible diminution de la calcémie ionisée peut augmenter la pression artérielle. Il est possible, mais non prouvé, que l’effet antihypertenseur des diurétiques de l’anse soit atténué par cette balance calcique négative.

3. Utilisation clinique

Les diurétiques de l’anse (furosémide, bumétanide, torasémide) ne doivent pas être habituellement utilisés chez des patients à fonction rénale normale parce qu’ils ne permettent pas de réduire de façon persistante le volume extracellulaire ou la pression artérielle.

Les diurétiques de l’anse doivent être principalement réservés aux patients ayant une réduction de la filtration glomérulaire liée à une maladie rénale ou une insuffisance cardiaque, situations au cours desquelles ils sont plus puissants que les diurétiques thiazidiques. Ils sont aussi efficaces pour réduire la pression artérielle chez les patients hypertendus chez lesquels l’hypertension est fortement volo-dépendante, comme par exemple les hypertensions associées à des syndromes oedémateux, y compris des patients traités par des vasodilatateurs puissants comme du minoxidil.

Le niveau de fonction rénale en dessous duquel il devient nécessaire de recourir aux diurétiques de l’anse plutôt qu’aux diurétiques thiazidiques, n’est pas bien connu. On considère généralement que pour un débit de filtration glomérulaire en dessous de 30 ml/min., les thiazides perdent leur efficacité et qu’il faut préférer un diurétique de l’anse, cette notion classique n’est cependant pas démontrée.
— Dans une étude comparant furosémide forme retard 60 mg/j versus hydrochlorothiazide 25 mg/j en monoprise, chez des patients insuffisants rénaux avec un DFGe^? compris entre 12 et 41 ml/min., la réduction tensionnelle était identique avec le furosémide et l’HCZ mais la réponse natriurétique était plus importante avec ce dernier. De façon intéressante, la combinaison Furosémide + HCZ n’a pas eu d’effet supplémentaire par rapport à chacune des monothérapies.
— L’étude CLICK publiée plus récemment a montré l’efficacité de la chlorthalidone sur la baisse tensionnelle et l’effet natriurétique chez des patients avec une maladie rénale chronique au stage G4 (DFGe 30-15 ml/Min/1,73m2). La chlorthalidone n’est plus disponible en France en monothérapie ou en dosage utile. L’indapamide a une efficacité un peu moindre que la chlorthalidone mais une durée d’action plus prolongée que l’hydrochlorothiazide. Dans certains cas il suffit d’augmenter la dose d’indapamide à 2 cp/j pour garder un effet natriurétique significatif.