01a - Utilisation des diurétiques thiazidiques au cours de l’HTA

1. Mécanismes d’action des diurétiques thiazidiques

Leur mécanisme antihypertenseur peut être divisé en trois phases : 1 - Phase aiguë (1-2 semaines) : une réduction du volume plasmatique par inhibition du co-transporteur sodium-chlore (NCCT) dans le tube contourné distal. 2 - Phase subaiguë (4-8 semaines) : stabilisation du volume extracellulaire et modulation du système rénine-angiotensine. 3 - Phase chronique (plusieurs mois) : effets vasculaires indépendants de l’effet diurétique, entraînant une diminution durable de la résistance vasculaire périphérique.

1.1 Effets rénaux sur l’excrétion hydrosodée

Les diurétiques thiazidiques augmentent l’excrétion urinaire de sodium et d’eau, induisant une contraction volémique transitoire. Toutefois, cette perte de volume est rapidement compensée, expliquant pourquoi leur effet antihypertenseur est maintenu même après normalisation de la volémie. Une perte de poids initiale d’environ 1 à 2 kg est fréquemment observée [Minutolo 2022].

Les données récentes soulignent plusieurs éléments nouveaux :

• En cas d’insuffisance rénale chronique (IRC) avancée (DFG < 30 ml/min/1,73 m²), les thiazides classiques perdent en efficacité, et les diurétiques de l’anse sont préférés [CKJ 2022].

• Chlorthalidone montre une efficacité résiduelle même en IRC sévère, comme démontré dans l’étude CLICK [Minutolo et al., 2022].

• En association avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (IEC, ARA2), leur effet est potentialisé, soulignant leur rôle dans la prise en charge de l’HTA résistante [Cjasn 2024].

Figure 1 : Sites d’action des différentes classes de diurétiques. Les diurétiques thiazidiques bloquent le co-transporteur Na-Cl (NCCT) sur la membrane apicale des cellules du tube contourné distal.

1.2 Effets vasculaires chroniques et hémodynamiques**

À long terme, la baisse de la pression artérielle est maintenue malgré une normalisation du volume plasmatique et du débit cardiaque. Cette diminution tensionnelle est due à une réduction persistante de la résistance vasculaire périphérique, probablement médiée par des modifications du tonus vasculaire et des transports ioniques intracellulaires.

Les mécanismes proposés incluent :

• Augmentation de la production de prostacyclines vasodilatatrices.

• Diminution de la concentration intracellulaire de calcium par inhibition indirecte de la Na-K-ATPase.

• Activation des canaux potassium, favorisant une hyperpolarisation membranaire des cellules musculaires lisses vasculaires [JAMA 2020].

Figure 2 : Variations hémodynamiques au cours du traitement diurétique.

1.3 Comparaison des thiazides : hydrochlorothiazide vs chlorthalidone**

• L’hydrochlorothiazide (HCTZ) est le thiazidique le plus prescrit, mais il présente une demi-vie plus courte et une efficacité antihypertensive plus modeste.

• Chlorthalidone est plus puissant et mieux documenté en prévention cardiovasculaire, mais au prix d’un risque accru d’hypokaliémie et d’hyponatrémie [NEJM 2022].

• Les études récentes (JAMA 2021, NEJM 2022) ne montrent pas de supériorité clinique claire de chlorthalidone sur HCTZ en termes d’événements cardiovasculaires.

Implications cliniques :

• La baisse tensionnelle sous diurétiques thiazidiques est progressive, atteignant son maximum après 8 à 12 semaines.

• L’arrêt du traitement entraîne une rétention sodée rapide, avec hausse de la pression artérielle avant que la résistance vasculaire ne se modifie.

• Les thiazidiques doivent être privilégiés en traitement chronique, notamment dans les formes d’HTA avec surcharge volémique (ex. : sujets âgés, obèses, insuffisants cardiaques) [ESC 2024].

• Les thiazidiques sont inefficaces en cas d’IRC avancée** (DFG < 30 ml/min) et doivent être remplacés par la chlorthalidone ou un diurétique de l’anse.

• Chez les patients âgés ou fragiles, surveiller étroitement le risque d’hypotension et de désordres électrolytiques [ESC 2024].

2. Pharmacologie des diurétiques thiazidiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés jouent un rôle central dans la prise en charge de l’hypertension artérielle (HTA) en raison de leur efficacité et de leur impact favorable sur les événements cardiovasculaires. Ils sont recommandés en première ligne par les lignes directrices ESC 2024, notamment en association avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine et/ou les bloqueurs des canaux calcium [ESC 2024].

2.1 Structure chimique

• L’hydrochlorothiazide (HCTZ) appartient à la famille des benzothiazidines, souvent appelées diurétiques thiazidiques. Leur structure bicyclique est caractéristique et leur permet d’inhiber le co-transporteur sodium-chlore (NCCT) dans le tube contourné distal.

• La chlorthalidone, bien que couramment considérée comme un thiazide, est chimiquement un diurétique thiazide-like ou thiazide-apparenté. Contrairement aux benzothiazidines, elle possède une structure mono-sulfamyl et appartient à la famille des sulfamides. Cette distinction chimique est importante, car elle se traduit par des différences pharmacocinétiques majeures, notamment une demi-vie plus longue et une efficacité antihypertensive accrue [NEJM 2022].

• L’indapamide est un dérivé de l’indoline, distinct des thiazides classiques car dépourvu du cycle thiazidique. Son activité antihypertensive repose partiellement sur ses propriétés vasodilatatrices indépendantes de l’effet diurétique. Sa demi-vie est d’environ 14 heures, ce qui justifie son administration unique quotidienne [JAMA 2021].

Figure 3 : Structure chimique des thiazides et apparentés

2.2 Notion d’équipotence et comparaison pharmacologique

La notion d’équipotence permet d’évaluer et de comparer l’intensité de l’effet pharmacologique des différentes molécules :

• L’hydrochlorothiazide (HCZ) est considéré comme la molécule de référence.

• La chlorthalidone est deux fois plus puissante que l’HCTZ, ce qui signifie que 25 mg de chlorthalidone équivaut à 50 mg d’hydrochlorothiazide (50 mg équivalent HCZ) [JAMA Intern Med 2020].

• Le bendrofluazide est environ 10 fois plus puissant que l’HCTZ : 1 mg de bendrofluazide = 10 mg équivalent HCZ.

• L’indapamide à libération prolongée (1,5 mg SR) est équipotent à 25 mg d’hydrochlorothiazide, avec des effets prolongés et une action vasodilatatrice additionnelle.

Selon les recommandations ESC 2024, la chlorthalidone et l’indapamide sont préférées à l’HCTZ en raison de leur meilleure efficacité antihypertensive et de leur durée d’action prolongée, qui permet une réduction plus stable de la pression artérielle sur 24 heures [ESC 2024].

Tableau 1 : Pharmacocinétique, durée d’action (en heures) et nombre de prises des principaux diurétiques thiazidiques et apparentés utilisés dans le traitement de l’HTA. Noter que la chlorthalidone et le bendrofluazide ne sont plus commercialisés en France en monothérapie.

Points Clés et Implications Cliniques :

• La chlorthalidone est plus efficace que l’HCTZ en raison de sa longue demi-vie, mais elle expose davantage à l’hypokaliémie ; son usage nécessite un suivi biologique plus étroit.

• L’indapamide est une alternative intéressante, moins diurétique mais avec des effets vasodilatateurs complémentaires.

• L’HCTZ est encore largement prescrit mais devrait être remplacé par des alternatives plus efficaces selon les recommandations récentes [ESC 2024].

3. Résultats des effets des diurétiques dans les études contrôlées sur l’hypertension

3.1 Études initiales

Les diurétiques thiazidiques ont joué un rôle clé dans la démonstration du bénéfice du traitement antihypertenseur dès les années 1960 avec l’essai Veterans Administration Cooperative Study Group. Ces essais ont établi l’impact positif du contrôle tensionnel sur la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires.

Les données rétrospectives confirment que les diurétiques thiazidiques à faible dose (< 50 mg/j d’HCTZ) sont plus efficaces pour la prévention des événements cardiovasculaires que les fortes doses. Une méta-analyse de 18 essais portant sur 48 220 patients a démontré une réduction significative des événements suivants sous diurétiques à faible dose [Cochrane 2023] :

• AVC : réduction de 34 %

• Insuffisance coronaire : réduction de 28 %

• Insuffisance cardiaque : réduction de 42 %

• Mortalité cardiovasculaire : réduction de 24 %

• Mortalité totale : réduction de 10 %

Les fortes doses de diurétiques (> 50 mg/j) n’ont montré qu’une réduction de l’incidence des AVC et de l’insuffisance cardiaque, sans bénéfice sur les autres événements. Les complications métaboliques des hautes doses (hypokaliémie, hyperglycémie, hypercholestérolémie) pourraient contrebalancer les bénéfices du contrôle tensionnel, expliquant pourquoi les recommandations actuelles privilégient les faibles doses de thiazides [ESC 2024].

3.2 L’essai ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

L’étude ALLHAT, qui a inclus plus de 42 000 patients hypertendus, demeure l’essai clinique de référence sur l’efficacité des diurétiques dans l’HTA. Cette étude a comparé quatre classes thérapeutiques :

• Diurétique thiazidique (chlorthalidone 12,5-25 mg/j)

• Alpha-1 bloqueur (doxazosine)

• Inhibiteur de l’enzyme de conversion (lisinopril)

• Dihydropyridine (amlodipine)

Résultats principaux :

• La chlorthalidone a démontré une efficacité antihypertensive supérieure à l’IEC et à la dihydropyridine sur le contrôle tensionnel et la prévention de l’insuffisance cardiaque.

• Le bras doxazosine a été interrompu prématurément en raison d’une augmentation des cas d’insuffisance cardiaque.

• Aucune différence significative entre les trois groupes restants sur le critère principal combiné (infarctus du myocarde ou événements coronariens mortels).

• Chez les patients noirs, la chlorthalidone était plus efficace que l’IEC pour la réduction de la pression artérielle et la prévention des événements cardiovasculaires [NEJM 2022].

Effets secondaires : : Un excès de diabète de novo a été observé sous diurétiques, mais cela ne s’est pas traduit par un impact négatif sur les événements cardiovasculaires [JAMA 2021].

Ces résultats ont consolidé la place des diurétiques thiazidiques comme traitement de première ligne dans l’HTA, avec une préférence pour la chlorthalidone et l’indapamide par rapport à l’HCTZ en raison de leur efficacité prolongée.

Figure 4 : Étude ALLHAT - incidence des événements coronariens mortels ou non similaires entre les groupes thiazide, IEC et dihydropyridine

Figure 5 : Étude ALLHAT - meilleure efficacité antihypertensive du thiazide

Figure 6 : Étude ALLHAT - réduction significative des épisodes d’insuffisance cardiaque sous thiazide

3.3 Hypertension artérielle systolique isolée

L’HTA systolique isolée, fréquente chez les sujets âgés, expose à un risque cardiovasculaire accru. L’étude SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) a évalué la chlorthalidone chez des patients hypertendus âgés, comparée à un placebo.

Résultats après 5 ans [ESC 2024] :

• Réduction des AVC de 36 %

• Réduction des infarctus du myocarde de 27 %

• Réduction de l’insuffisance cardiaque de 55 %

• Réduction de la morbidité cardiovasculaire globale de 32 %

Ces résultats ont confirmé que les diurétiques thiazidiques sont une option de première ligne dans l’HTA systolique isolée, en particulier chez les personnes âgées.

4. Les diurétiques thiazidiques sont-ils équivalents entre eux ?

4.1 Différences pharmacologiques et cliniques entre les thiazidiques et thiazidiques apparentés

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ont longtemps été considérés comme une classe homogène d’agents antihypertenseurs. Cependant, des différences notables existent, notamment entre l’hydrochlorothiazide (HCTZ) et la chlorthalidone, tant sur le plan pharmacocinétique que pharmacodynamique.

Caractéristique	Hydrochlorothiazide (HCTZ)	Chlorthalidone (CTD)	Indapamide (IND)
Demi-vie (h)	6-15 h	40-72 h	14-18 h
Puissance antihypertensive (équivalent HCTZ)	1	2-3x plus puissante	3-4x plus puissant
Mode d’action	Inhibition NCCT	Inhibition NCCT + anhydrase carbonique	Inhibition NCCT + effets vasculaires directs
Effets métaboliques	Risque accru d’hypokaliémie et hyperglycémie	Hypokaliémie plus marquée	Moins d’effets métaboliques
Efficacité 24h	Moyenne	Excellente	Excellente

La chlorthalidone a une demi-vie plus longue, un effet tensionnel plus prolongé et plus marqué, notamment sur la pression artérielle nocturne, par rapport à l’HCTZ [JAMA Intern Med 2020]. L’indapamide, bien que moins étudié en comparaison directe, possède également un effet prolongé avec un profil métabolique plus favorable [ESC 2024].

Figure 7 : Comparaison de l’effet antihypertenseur de la chlorthalidone vs. l’hydrochlorothiazide dans un essai en crossover de 8 semaines (Ernst 2006).

5.2 Études comparatives sur l’efficacité et la sécurité cardiovasculaire

Les études comparant directement les diurétiques thiazidiques sont limitées. Toutefois, certaines analyses permettent de dégager des tendances :

Étude MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) : 12 866 hommes randomisés entre une intervention intensive avec diurétiques et un traitement standard. Dans le bras intensif :

• Chlorthalidone (-44% d’événements CV, -41% de mortalité vs. traitement standard)

• Hydrochlorothiazide (+28% d’événements CV, +26% de mortalité vs. traitement standard)

• Après passage de l’HCTZ vers la chlorthalidone, la tendance s’est inversée avec une réduction de -28% des événements CV et -26% de la mortalité [NEJM 2022].

Essai ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

• Chlorthalidone supérieure à l’IEC et à l’amlodipine pour la prévention de l’insuffisance cardiaque et des AVC.

• Meilleure réduction de la pression artérielle par rapport aux autres traitements, en particulier chez les patients noirs [ESC 2024].

Essai ACCOMPLISH

• L’hydrochlorothiazide a été inférieur à l’amlodipine en prévention cardiovasculaire.

• Confirme l’efficacité moindre de l’HCTZ à faible dose comparée aux autres classes thérapeutiques [Cochrane 2023].

Figure 8 : Relations dose-réponses de 3 thiazidiques sur la PA systolique.

4.3 Études récentes comparant chlorthalidone et HCTZ

Deux grandes études récentes ont analysé directement la chlorthalidone et l’hydrochlorothiazide :

1. Essai clinique randomisé pragmatique (NEJM 2022) : 13 523 patients hypertendus de >65 ans sous HCTZ 25-50 mg/j randomisés pour poursuivre HCTZ ou passer à la chlorthalidone 12,5-25 mg/j. Résultats après 2,4 ans de suivi :

• Pas de différence sur les événements cardiovasculaires majeurs (HR 1,04 ; p=0,45).

• Hypokaliémie plus fréquente sous chlorthalidone (6% vs 4,4%, p<0,001). Conclusion : efficacité similaire, mais tolérance moindre sous chlorthalidone [NEJM 2022].

2. Étude observationnelle en vie réelle (LEGEND, JAMA 2021) : 730 225 patients hypertendus sous chlorthalidone ou HCTZ.

• Pas de différence significative sur la prévention cardiovasculaire (HR 1,00, IC95% 0,85-1,17).

• Risque accru d’hypokaliémie, d’hyponatrémie et d’insuffisance rénale sous chlorthalidone. Conclusion : les bénéfices cardiovasculaires de la chlorthalidone pourraient être contrebalancés par ses effets secondaires [JAMA 2021].

4. La place des diurétiques dans les recommandations internationales

Les diurétiques thiazidiques restent une option clé dans la prise en charge de l’hypertension artérielle (HTA) selon les recommandations récentes des sociétés savantes internationales. Leur efficacité, leur tolérance et leur synergie avec d’autres classes d’antihypertenseurs justifient leur place dans les premières lignes du traitement antihypertenseur.

ESC 2024 (Société Européenne de Cardiologie) :

Les nouvelles recommandations ESC 2024 placent les diurétiques thiazidiques parmi les traitements de première ligne de l’HTA, principalement en bithérapie initiale.

Principaux points mis en avant :

• Les diurétiques thiazidiques sont recommandés en 1ère intention, en association avec un IEC/ARA2 ou un bloqueur des canaux calciques (BCC).

• Privilégier la chlorthalidone et l’indapamide pour leur **efficacité prolongée et leur supériorité sur l’hydrochlorothiazide (HCTZ) en termes de contrôle tensionnel sur 24 heures.

• L’ajout d’un diurétique thiazidique est recommandé en cas d’HTA résistante, généralement en trithérapie avec un IEC/ARA2 + BCC.

• La bithérapie initiale est recommandée pour la plupart des patients hypertendus, y compris ceux avec une HTA de grade 1 à haut risque.

Justification scientifique :

• Les diurétiques améliorent l’efficacité antihypertensive des IEC/ARA2 et des BCC en réduisant l’hypervolémie.

• Effet protecteur prouvé sur les complications cardiovasculaires : infarctus du myocarde, AVC, insuffisance cardiaque.

• Les diurétiques thiazidiques doivent être évités en cas d’IRC avancée (DFG < 30 ml/min), où un diurétique de l’anse est préférable [ESC 2024].

ESH 2023 (European Society of Hypertension) :

Les recommandations ESH 2023 renforcent l’importance des diurétiques thiazidiques comme éléments centraux du traitement antihypertenseur.

Principaux points mis en avant :

• La bithérapie initiale est privilégiée pour la majorité des patients, et inclut fréquemment un diurétique thiazidique.

• La trithérapie est recommandée en cas d’échec après un mois de bithérapie : association IEC/ARA2 + BCC + diurétique thiazidique.

• L’association avec un bloqueur du SRAA est systématiquement recommandée, en raison de son effet protecteur contre l’activation du SRAA induite par la déplétion volémique.

Justification scientifique :

• Une approche thérapeutique progressive et combinée est essentielle pour optimiser le contrôle tensionnel et améliorer l’adhésion au traitement.

• Les thiazidiques sont particulièrement efficaces dans certaines populations sensibles au sel : sujets noirs, patients âgés, diabétiques.

AHA 2017 (American Heart Association) :

Les recommandations AHA 2017 confirment également l’utilité des diurétiques thiazidiques dans la prise en charge de l’HTA.

Principaux points mis en avant :

• Préférence pour les diurétiques thiazidiques longue durée (chlorthalidone, indapamide) chez les patients insuffisants cardiaques.

• Les dihydropyridines sont privilégiées dans la prévention des AVC.

• Une bithérapie d’emblée est recommandée en cas d’HTA de stade 2 (> 140/90 mmHg).

• Diurétiques thiazidiques longue durée d’action (chlorthalidone, indapamide) préférés à l’HCTZ.

• Utilisation de l’HCTZ possible, mais à doses plus élevées** (> 25 mg/j) pour une efficacité optimale [AHA 2017].

Justification scientifique :

• Les diurétiques réduisent efficacement la mortalité cardiovasculaire et les AVC chez les patients hypertendus.

• La chlorthalidone a démontré une réduction significative du risque d’insuffisance cardiaque par rapport à d’autres antihypertenseurs dans l’étude ALLHAT.

France (HAS 2016, ANSM)

• L’hydrochlorothiazide et l’indapamide sont les seuls thiazidiques disponibles en monothérapie.

• La chlorthalidone n’est plus commercialisée seule en France, bien que recommandée par la SFHTA [ESC 2024].

Implications cliniques

• Les diurétiques thiazidiques restent un pilier du traitement antihypertenseur, en raison de leur efficacité prouvée, de leur synergie avec d’autres classes et de leur faible coût.

• L’ESC 2024 et l’ESH 2023 recommandent une bithérapie initiale, incluant fréquemment un diurétique thiazidique, pour maximiser l’efficacité du traitement.

• La chlorthalidone et l’indapamide sont préférées à l’HCTZ, en raison de leur effet prolongé et de leur meilleure réduction tensionnelle sur 24 heures.

• L’efficacité des diurétiques thiazidiques est particulièrement marquée chez les patients sensibles au sel, notamment les patients noirs, âgés et diabétiques.

• Les bénéfices cardiovasculaires des diurétiques thiazidiques surpassent largement leurs risques métaboliques, justifiant leur utilisation précoce dans la prise en charge de l’HTA [ESC 2024].

• Si un patient est bien contrôlé sous HCTZ (dose à 25 mg ou plus), pas de nécessité de le substituer, mais pour les nouvelles initiations, privilégier l’indapamide ou la chlorthalidone (hors France).

5. Utilisation pratique des diurétiques thiazidiques

Les diurétiques thiazidiques restent des antihypertenseurs de première ligne, souvent utilisés en bithérapie initiale avec un inhibiteur du système rénine-angiotensine (IEC ou ARA2) ou un bloqueur des canaux calcium (BCC) [ESC 2024].

L’hydrochlorothiazide (HCTZ) est encore largement prescrit, mais des alternatives comme la chlorthalidone et l’indapamide sont préférées en raison de leur efficacité prolongée et meilleure réduction tensionnelle sur 24 heures.

5.1 Dosage recommandé

Médicament	Demi-vie (h)	Dose initiale (mg/jour)	Dose optimale recommandée (mg/jour)	Administration
Hydrochlorothiazide	6-15	12,5	25	1 ou 2 prises/j
Chlorthalidone	40-72	12,5	12,5-25	1 prise/j (matin)
Indapamide LP	14-18	1,5	1,5	1 prise/j (matin)

Les doses élevées (> 50 mg HCTZ) ne sont plus recommandées en raison d’un risque accru d’effets secondaires métaboliques (hypokaliémie, hyperglycémie, hyperuricémie).

Chez les sujets âgés, privilégier des doses réduites (HCTZ 12,5 mg, chlorthalidone 12,5 mg, indapamide 1,5 mg) pour limiter les effets secondaires [JAMA 2021].

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (DFG < 30 ml/min), les thiazidiques sont inefficaces et doivent être remplacés par un diurétique de l’anse ou la chlorthalidone [KDIGO 2024].

Figure 8 : Courbe dose-réponse tensionnelle et kaliémique selon la dose et les combinaisons.

5.2 Efficacité : Monothérapie vs combinaison

Efficacité en monothérapie

• En monothérapie à faible dose, les thiazidiques permettent de contrôler la pression artérielle chez 50% des patients avec HTA modérée.

• Leur efficacité est réduite en cas d’HTA sévère, nécessitant alors une bithérapie d’emblée [ESC 2024].

Efficacité en combinaison

• La bithérapie incluant un diurétique est recommandée en cas d’HTA de grade 2 (> 140/90 mmHg) ou non contrôlée en monothérapie. Associations recommandées :

• IEC ou ARA2 + diurétique thiazidique (réduit l’activation du système rénine-angiotensine).

• BCC + diurétique thiazidique (efficacité démontrée dans l’étude VALUE).

• Bêta-bloqueurs + diurétiques (efficace mais associé à un risque accru de diabète). L’étude ALLHAT a montré que les associations avec un diurétique étaient plus efficaces que celles sans diurétique [NEJM 2022].

5.3 Réponse selon certaines populations

Les diurétiques sont particulièrement efficaces chez les patients sensibles au sel, incluant :

• Sujets noirs : efficacité supérieure aux IEC pour la réduction tensionnelle et la prévention des AVC [AHA 2017].

• Sujets âgés : efficacité démontrée dans l’étude SHEP avec chlorthalidone 12,5 mg [ESC 2024].

• Patients avec syndrome métabolique : réponse souvent satisfaisante malgré le risque d’effets secondaires métaboliques.

• Patients diabétiques : efficacité prouvée dans l’étude ALLHAT, mais surveillance accrue de la glycémie nécessaire.

5.4 Modifications diététiques

Un régime pauvre en sel (< 5 g/jour) améliore l’efficacité des diurétiques.

• Un apport accru en potassium (fruits, légumes, noix, légumineuses) est recommandé, mais peut être insuffisant pour éviter l’hypokaliémie induite par les diurétiques.

• Chez les patients sous thiazidiques, une surveillance régulière de la kaliémie est nécessaire, surtout en cas d’association avec IEC ou ARA2 [ESC 2024].

5.5 Interactions médicamenteuses

Médicament	Effet en combinaison avec un thiazidique
IEC / ARA2	Effet antihypertenseur additif, limite l’hypokaliémie
BCC (dihydropyridine)	Effet synergique démontré (étude VALUE)
Bêtabloqueurs	Risque accru de diabète et d’asthénie
AINS / Coxibs	Réduction de l’effet antihypertenseur, risque d’insuffisance rénale
Lithium	Augmentation du taux plasmatique, risque de toxicité
Corticoïdes	Risque majoré d’hypokaliémie

Les AINS atténuent l’effet des thiazidiques, et leur utilisation prolongée chez un patient hypertendu sous diurétiques doit être évitée. Les diurétiques sont contre-indiqués chez les patients sous lithium, sauf contrôle strict des taux plasmatiques.

6. Effets indésirables des diurétiques thiazidiques

L’utilisation des diurétiques thiazidiques a considérablement évolué depuis leur introduction. Les doses initialement utilisées (jusqu’à 200 mg/j d’hydrochlorothiazide, HCTZ) étaient associées à des effets secondaires sévères. Aujourd’hui, les doses faibles à modérées (12,5-25 mg d’HCTZ ou équivalents) sont privilégiées pour un meilleur rapport bénéfice/risque [ESC 2024].

6.1 Déplétion volémique et hyponatrémie

La déplétion volémique sévère est rare aux doses usuelles mais peut survenir en cas de :

• Perte hydrique excessive (vomissements, diarrhées, dénutrition).

• Association avec des diurétiques de l’anse.

• Régime hyposodé strict.

L’hyponatrémie thiazidique est plus fréquente que sous diurétiques de l’anse et survient dans les 1-2 premières semaines de traitement. Facteurs de risque : Femmes âgées, IMC bas, régime sans sel strict, apport hydrique excessif. Mécanisme : Sécrétion excessive d’ADH, favorisée par l’hypovolémie et une altération de l’excrétion de l’eau libre [NEJM 2022]. Surveillance recommandée : Natrémie et kaliémie à 5-7 jours après initiation du traitement. Particulièrement chez les sujets âgés ou sous AINS.

6.2 Alcalose hypokaliémique et hypomagnésémique

Hypokaliémie Fréquence :

• 50 mg/j HCTZ : baisse moyenne de -0,5 mmol/L (10% des patients <3,0 mmol/L).

• 12,5-25 mg/j HCTZ : baisse moyenne de -0,1 à -0,2 mmol/L.

Mécanisme :

• Augmentation du débit urinaire de sodium et d’eau ? stimulation de la sécrétion de potassium.

• Activation du système rénine-angiotensine-aldostérone ? augmentation de l’échange Na+/K+ dans le tube distal.

Facteurs de risque :

• HTA sévère, HVG, traitement digitalique, bronchodilatateurs b2, hypomagnésémie.

• Apport sodé excessif et apports potassiques insuffisants.

Risque arythmogène : Le risque d’arythmie ventriculaire et de mort subite sous hypokaliémie reste débattu. L’étude ALLHAT n’a pas montré de surmortalité liée à l’hypokaliémie sous chlorthalidone [ESC 2024]. Le risque est augmenté en cas de cardiopathie ischémique ou de prise de médicaments prolongeant le QT.

Prévention et prise en charge :

• Régime appauvri en sodium, riche en potassium.

• Supplémentation potassique si kaliémie < 3,5 mmol/L (peu efficace seule).

• Association avec un bloqueur du SRAA (IEC, ARA2) ou un diurétique épargneur de potassium (amiloride, spironolactone).

• Réduction de la dose de thiazidique si nécessaire.

Figure 9 : Odds ratio de mort subite selon la dose de thiazide.

Hypomagnésémie

Fréquence : perte urinaire de magnésium fréquente sous thiazidique. Conséquences :

• Majoration du risque d’arythmie (torsades de pointes, extrasystoles).

• Hypokaliémie réfractaire à la supplémentation potassique.

Prévention :

• Association avec un épargneur potassique (amiloride).

• Apport alimentaire riche en magnésium (légumes verts, oléagineux).

• Correction de l’hypomagnésémie avant supplémentation en potassium.

• Revoir l’indication éventuelle d’un IPP (réduit l’absorption intestinale du Mg)

6.3 Effets sur le métabolisme lipidique et glucidique

Dyslipidémie

• Anciennes études : hausse du cholestérol total et des triglycérides sous thiazides à fortes doses.

• Étude ALLHAT : augmentation modeste et non significative du cholestérol sérique sous chlorthalidone [JAMA 2021]. Conclusion : l’effet des doses actuelles (12,5-25 mg HCTZ ou équivalents) sur les lipides est négligeable.

Hyperglycémie et diabète

• Effet modeste sur la glycémie à jeun.

• Incidence du diabète de novo dans ALLHAT : **Chlorthalidone : 12% vs IEC (lisinopril) : 8%.

Mécanisme suspecté :

• Hypokaliémie ? diminution de la sécrétion d’insuline.

• Effet hyperglycémiant lié à la stimulation du SRAA.

Prise en charge :

• Surveillance de la glycémie chez les patients à risque.

• Privilégier une bithérapie avec un IEC/ARA2 pour réduire le risque diabétogène.

• Éviter l’association thiazidique + bêta-bloqueur (effet cumulatif sur la résistance à l’insuline).

6.4 Hyperuricémie et goutte

Fréquence et mécanisme : L’hyperuricémie est un effet secondaire fréquent mais dose-dépendant, souvent observé à 50 mg/j d’HCTZ, mais quasi-inexistant à 12,5 mg/j.

Mécanismes : diminution de l’excrétion d’acide urique secondaire à :

• Contraction volémique induite par le thiazidique, stimulant la réabsorption proximale de l’urate.

• Altération du transport tubulaire proximal de l’acide urique via les échangeurs urate-anions sodium-dépendants.

Impact clinique : L’hyperuricémie asymptomatique ne nécessite aucun traitement même si l’uricémie dépasse 150 mg/L (893 µmol/L). Le risque de précipitation uratique tubulaire est faible (faible excrétion urinaire). Crise de goutte possible chez les patients prédisposés, bien que rare.

Prise en charge :

• Éviter un traitement prophylactique par allopurinol en l’absence d’arthrite goutteuse avérée.

• Alternative recommandée : ARA2 losartan (seul ARA2 ayant un effet uricosurique significatif).

• Bénéfices du losartan en association avec un thiazidique : réduction de l’hyperuricémie, potentialisation de l’effet antihypertenseur, amélioration de la tolérance métabolique (potassium, glucose, lipides) [ESC 2024].

Figure 10 : Courbe dose-effets indésirables avec le bendrofluazide.

6.5 Hydrochlorothiazide et cancers cutanés

Association entre HCTZ et carcinomes cutanés. Deux études pharmaco-épidémiologiques danoises ont révélé une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le carcinome basocellulaire (CBC) et épidermoïde (CE) :

Pedersen 2018 (71 533 CBC, 8 629 CE) :

• HCTZ (>50 000 mg cumulés) : OR 1,29 (1,23-1,35) pour CBC et OR 3,98 (3,68-4,31) pour CE.

• Relation dose-effet observée : une dose cumulative de 50 000 mg = 12,5 mg/j pendant 11 ans.

Pottegard 2017 (633 CE des lèvres) :

• HCTZ dose cumulée 100 000 mg : OR ajusté 7,7 (5,7-10,5).

Mécanisme suspecté :L’HCTZ augmente la photosensibilité, favorisant l’effet carcinogène des UV. Les patients à phénotype cutané clair (phototype I-II) sont particulièrement à risque.

Incidence et implication clinique : Le CPNM est un événement rare : incidence annuelle du CE entre 1-34/100 000 et du CBC entre 30-150/100 000. Le risque relatif est multiplié par 4 à 7,7 pour le CE et par 1,3 pour le CBC chez les gros consommateurs d’HCTZ.

Recommandations de l’ANSM (France)

• Informer les patients sous HCTZ des risques cutanés.

• Surveiller régulièrement la peau pour détecter toute nouvelle lésion suspecte.

• Limiter l’exposition au soleil et utiliser une protection solaire adaptée

• Réévaluer l’indication d’HCTZ chez les patients avec antécédent de cancer cutané.

Implication pour la pratique clinique

• Éviter d’initier un traitement par HCTZ chez les nouveaux patients hypertendus.

• Privilégier l’indapamide (ou la chlorthalidone si disponible) : Efficacité antihypertensive supérieure.

• Meilleur profil de sécurité [NEJM 2022].

• Le problème en France : la plupart des comprimés combinés contiennent de l’HCTZ : alternative limitée (indapamide)

En conclusion, les effets secondaires des thiazidiques sont dose-dépendants :

• minimiser la dose pour optimiser le rapport bénéfice/risque.

• L’hyponatrémie est rare mais potentiellement grave : surveillance précoce recommandée.

• L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie sont fréquentes mais contrôlables : surveillance et adaptation du traitement.

• L’effet sur les lipides et la glycémie est modéré et ne remet pas en cause l’utilisation des thiazidiques aux doses actuelles, associer préférentiellement un IEC ou un ARA2 pour limiter les déséquilibres métaboliques.

• L’hyperuricémie sous thiazidiques est bénigne et ne nécessite pas de traitement, sauf en cas de goutte avérée. Le losartan est l’ARA2 recommandé pour contrer l’élévation de l’acide urique sous thiazidique.

• L’HCTZ est associé à un risque accru de cancers cutanés basocellulaires et épidermoïdes, en particulier chez les patients exposés aux UV. Il est recommandé d’éviter d’initier un traitement par HCTZ et de privilégier l’indapamide ou la chlorthalidone. Les patients sous HCTZ doivent être informés des risques cutanés et bénéficier d’une surveillance dermatologique.

7. Conclusions

• Les diurétiques thiazidiques sont historiquement l’une des premières classes d’antihypertenseurs avec une efficacité démontrée et un bénéfice cardiovasculaire validé. Leur utilisation reste largement recommandée dans les lignes directrices internationales.

• Dans les recommandations ESC 2024, les diurétiques thiazidiques font partie intégrante des stratégies de traitement initial, souvent en bithérapie d’emblée avec un IEC/ARA2 ou un bloqueur des canaux calcium. Cette stratégie vise à améliorer l’efficacité antihypertensive et l’adhésion au traitement [ESC 2024].

• Leur place dans la polythérapie antihypertensive est essentielle : Ils potentialisent l’effet antihypertenseur de toutes les autres classes thérapeutiques. Ils doivent être systématiquement inclus dans les combinaisons > ou = 3 antihypertenseurs (CAD ou ACD) en cas d’HTA résistante ou non contrôlée.

• Les recommandations actuelles privilégient la chlorthalidone et l’indapamide plutôt que l’hydrochlorothiazide, en raison de leur meilleure efficacité tensionnelle et de leur durée d’action prolongée.

• L’HCTZ est encore largement utilisé mais son association possible avec le risque accru de cancer cutané incite à privilégier d’autres options.