01 - Les pseudo-hyperaldostéronismes

Ces affections comprennent principalement des syndromes monogéniques rares, mais leur identification est cruciale pour une prise en charge spécifique, incluant parfois des traitements ciblés ou une approche chirurgicale dans les cas sévères.

Classification des pseudo-hyperaldostéronismes

Ces affections doivent être envisagées chez les patients présentant une hypertension résistante accompagnée d’une hypokaliémie, mais avec des concentrations normales ou légèrement augmentées d’aldostérone.

1. Hyperaldostéronismes familiaux ou génétiques

L’hyperaldostéronisme est classiquement associé à une sécrétion excessive d’aldostérone par les glandes surrénales, provoquant une rétention de sodium, une excrétion accrue de potassium et une hypertension sévère. Toutefois, certaines formes d’hyperaldostéronisme peuvent résulter de mutations génétiques spécifiques, affectant la régulation des minéralocorticoïdes. Ces formes héréditaires, bien que rares, nécessitent une reconnaissance précoce en raison des implications thérapeutiques spécifiques.

1.1 L’hyperaldostéronisme familial de type 1 (FH1) ou "Glucocorticoid Remediable Aldosteronism" (GRA) OMIM # 103900

Le GRA, également appelé hyperaldostéronisme suppressible par la dexaméthasone, est causé par une translocation génétique entre les gènes CYP11B1 et CYP11B2, responsables respectivement de la synthèse de la 11 ?-hydroxylase et de l’aldostérone synthase [Young 2024]. Ce crossing-over anormal aboutit à un gène chimérique, dont la transcription est sous la dépendance de l’ACTH, et non de l’angiotensine II, comme c’est normalement le cas.

Ainsi, le GRA se caractérise par une hypertension apparaissant souvent avant l’âge de 20 ans, fréquemment associée à une hypokaliémie modérée et un risque élevé d’accidents vasculaires cérébraux prématurés [Young 2024]. L’aldostérone est souvent modérément élevée, mais le marqueur distinctif est la production excessive de stéroïdes hybrides, notamment le 18-hydroxycortisol et le 18-oxo-cortisol, retrouvés à des concentrations significativement augmentées dans les urines (x10 à 50). Ces biomarqueurs permettent un diagnostic différentiel avec d’autres formes d’hyperaldostéronisme, tels que les adénomes de Conn [Young 2024].

Sur un plan physiopathologique, il est intéressant de noter que, dans une même fratrie avec la même mutation, le phénotype peut être variable : certains ont une hypertension isolée sans hypokaliémie, d’autres une hypokaliémie sans hypertension, d’autres encore ont les deux ou ni l’un ni l’autre. La variabilité tensionnelle est probablement en rapport avec des facteurs environnementaux (apport en sel ou en potassium par exemple). La kaliémie est souvent moins abaissée que dans d’autres formes d’hyperaldostéronisme, probablement parce que la sécrétion des précurseurs 18-oxo varie au cours de la journée, sous la dépendance de l’ACTH.

Figure 1 : Tableau clinique et biologique chez le premier patient décrit avec un GRA

La pathologie rare (<1% des hyperaldostéronismes primitifs) se transmet sur un mode autosomique dominant et s’exprime comme un hyperaldostéronisme familial avec une sévérité d’hypertension variable au sein d’une même famille. Le diagnostic doit être considéré devant une histoire personnelle d’hypertension apparue à un âge précoce (avant 20 ans), difficile à contrôler et associée à une hypokaliémie en présence d’antécédents familiaux d’hypertension et d’hémorragie cérébrale avant l’âge de 50 ans (10). Le diagnostic repose sur la recherche directe de la mutation et permet de s’affranchir des dosages urinaires de stéroides hybrides 18-hydroxycortisol et 18-oxycortisol (qui ne sont plus disponibles en France).

Figure 2 : Arbre généalogique de la première famille décrite avec un GRA.

Traitement : Le traitement du GRA est médical et fait appel à des doses physiologiques de glucocorticoïdes qui répriment l’ACTH et normalisent l’hypertension et l’hypokaliémie. Il faut être attentif au risque de syndrome de Cushing iatrogène avec des doses excessives notamment avec la dexaméthasone chez l’enfant. Un glucocorticoïde d’action courte comme la prednisone ou l’hydrocortisone doit être utilisé à la plus petite dose efficace normalisée à la surface corporelle (par exemple 10-12 mg/m2 d’hydrocortisone par jour). La cible de pression artérielle doit être définie à partir des percentiles de pression artérielle spécifiques de l’âge. La surveillance veillera à prévenir le retard de croissance lié à un surdosage thérapeutique. Le traitement par un bloqueur du récepteur des minéralocorticoïdes est aussi efficace que les glucocorticoïdes et évite le risque d’effets indésirables iatrogènes du blocage de l’axe glucocorticotrope. Le traitement glucocorticoide ou minéralocorticoide est parfois utile chez les patients normotendus avec un GRA (mais hypokaliémiques).

1.2 L’hyperaldostéronisme familial de type 2 (FH2) OMIM # 605635

Le FH2 est une forme plus fréquente d’hyperaldostéronisme familial, définie par la survenue d’adénomes produisant de l’aldostérone (APA) ou d’une hyperplasie bilatérale idiopathique (IHA) chez plusieurs membres d’une même famille [Young 2024]. Contrairement au GRA, cette forme n’est pas sensible à la dexaméthasone. Le FH2 est causé par des mutations dans le gène CLCN2, codant pour un canal chlorure voltage-dépendant. Les mutations dans ce gène sont responsables de l’activation constitutive des cellules de la zone glomérulée des surrénales, stimulant la production d’aldostérone [Young 2024]. Sa prévalence est estimée entre 2,8 et 6% des HAP mais une pénétrance incomplète a été observée.

{{Figure 3 : Gènes et protéines affectées dans l’hyperaldostéronisme familial de type 1 et de type 2, mécanismes physiopathologiques et cibles thérapeutiques potentielles}}

1.3 L’hyperaldostéronisme familial de type 3 (FH3) OMIM # 613677

Le FH3 se caractérise par une hypertension sévère, apparaissant très tôt dans la vie (avant 7 ans), et souvent réfractaire aux traitements antihypertenseurs conventionnels [Young 2024]. Cette forme est due à des mutations dans le gène KCNJ5, codant pour un canal potassium (GIRK4) exprimé dans la zone glomérulée. Les mutations dans KCNJ5 entraînent une augmentation de la perméabilité au sodium, dépolarisant les cellules de la zone glomérulée, ce qui stimule la production d’aldostérone et la prolifération cellulaire.

Les patients avec FH3 présentent souvent une hyperplasie massive des glandes surrénales, nécessitant une surrénalectomie bilatérale pour contrôler la sécrétion d’aldostérone [Young 2024]. Le canal GIRK4 muté peut être bloqué par des doses thérapeutiques de vérapamil ou de macrolides, diminuant l’expression de CYP11B2 et la biosynthèse d’aldostérone. Un essai est actuellement en cours.

1.4 L’hyperaldostéronisme familial de type 4 (FH4)

Le FH4 est une forme plus rare, liée à des mutations dans le gène CACNA1H, codant pour un canal calcique de type T. Ces mutations induisent une augmentation de la sécrétion d’aldostérone dans les cellules de la zone glomérulée. Le FH4 se manifeste souvent par une hypertension précoce associée à des troubles neurologiques et un retard de développement [Young 2024].

{{Figure 4 : Gènes et protéines affectées dans l’hyperaldostéronisme familial de type 3 et de type 4, mécanismes physiopathologiques et cibles thérapeutiques potentielles}}

1.5 Hyperaldostéronisme primaire avec crises convulsives et anomalies neurologiques

Des variants pathogènes germinaux dans le gène CACNA1D (codant pour un canal calcique de type L) ont été rapportés chez trois enfants présentant un hyperaldostéronisme primaire, des crises convulsives et des anomalies neurologiques [Young 2024]. L’hyperaldostéronisme primaire associé à des crises convulsives et des anomalies neurologiques (PASNA) est causé par des variants pathogènes germinaux de novo dans CACNA1D. Les graves anomalies neurologiques empêchent ces individus de se reproduire, et bien que ces mutations soient germinales, il ne s’agit donc pas techniquement d’une forme familiale d’hyperaldostéronisme primaire.

1.6 Mutations somatiques dans les gènes KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 et CACNA1D

Les mutations somatiques semblent être la cause de l’hypersécrétion d’aldostérone chez environ 90 % des patients atteints d’adénomes produisant de l’aldostérone (APA)[64]. Certaines de ces mutations sont associées à des caractéristiques cliniques spécifiques. Toutefois, l’identification d’une mutation dans un APA n’affecte pas actuellement la prise en charge.

Mutations dans KCNJ5 — Les mutations somatiques dans KCNJ5 semblent être présentes chez environ 40 % des patients atteints d’APAs. Les mutations ponctuelles dans et autour du canal potassium KCNJ5 provoquent une augmentation de la conductance sodium et une dépolarisation cellulaire, déclenchant l’entrée de calcium dans les cellules de la zone glomérulée, signal de production d’aldostérone et de prolifération cellulaire.

Dans une étude multicentrique portant sur 351 lésions produisant de l’aldostérone chez des patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire et sur 130 autres lésions corticosurrénaliennes, deux mutations somatiques dans KCNJ5 (G151R ou L168R) ont été identifiées dans 47 % des APAs [Young 2024]. Les mutations somatiques KCNJ5 étaient absentes chez les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire dû à une hyperplasie unilatérale et dans 130 lésions surrénaliennes non sécrétantes d’aldostérone. Les mutations dans KCNJ5 étaient surreprésentées dans les APAs chez les femmes par rapport aux hommes (63 % contre 24 %), et les APAs avec mutations KCNJ5 étaient plus volumineux que ceux sans mutation (27,1 mm contre 17,1 mm)[65].
Dans une autre étude multicentrique, le séquençage de KCNJ5 a été réalisé sur l’ADN somatique (APA, n = 380) et périphérique (APA, n = 344 ; hyperplasie surrénalienne bilatérale, n = 174) chez des patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire. Les mutations somatiques KCNJ5 (G151R ou L168R) ont été retrouvées dans 34 % (129 sur 380) des APAs. Elles étaient significativement plus fréquentes chez les femmes (49 %) que chez les hommes (19 %, p < 0,001) et étaient associées à des niveaux préopératoires plus élevés d’aldostérone, mais pas à des résultats thérapeutiques après la chirurgie. Les mutations germinales KCNJ5 n’ont pas été retrouvées chez les patients présentant une hyperplasie surrénalienne bilatérale[66].
D’autres mutations somatiques moins courantes dans les gènes ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D et CTNNB1 ont également été identifiées. Dans les APAs sans mutation KCNJ5, des mutations somatiques de ATP1A1 (codant pour une sous-unité alpha de la pompe Na+/K+ ATPase) ont été trouvées chez 16 patients (5,2 %) et de ATP2B3 (codant pour une pompe Ca2+ ATPase) chez cinq patients (1,6 %)[67]. Les cas avec mutations montraient une prédominance masculine, une augmentation des concentrations plasmatiques d’aldostérone (PAC) et des concentrations plus faibles de potassium par rapport aux cas sans mutation[67].
Des mutations somatiques supplémentaires dans CACNA1D, codant pour un canal calcique voltage-dépendant, ont été identifiées dans les APAs. Les patients porteurs de ces mutations avaient des tumeurs plus petites et étaient plus âgés que ceux présentant des mutations KCNJ5.

2. Le syndrome d’excès apparent en minéralocorticoïdes (AME) OMIM #218030

Mécanismes physiopathologiques

Le syndrome d’excès apparent en minéralocorticoïdes (AME) est un trouble rare mais potentiellement sévère résultant d’une altération du métabolisme des glucocorticoïdes. Physiologiquement, le cortisol, bien qu’étant un glucocorticoïde, circule à des concentrations environ 1000 fois supérieures à celles de l’aldostérone et peut théoriquement activer les récepteurs minéralocorticoïdes (MR), tout comme l’aldostérone. Cependant, dans des conditions normales, cette activation est évitée grâce à l’action protectrice de l’enzyme 11 ?-hydroxystéroïde-déshydrogénase de type 2 (11 ?-HSD2) [Young 2024].

Cette enzyme clé, présente dans les cellules du tube collecteur cortical du rein, catalyse la conversion du cortisol actif en cortisone inactive, empêchant ainsi le cortisol d’interagir avec les récepteurs MR. En l’absence de cette protection enzymatique, le cortisol peut activer les MR, mimant les effets physiopathologiques d’un excès d’aldostérone malgré des niveaux d’aldostérone normaux ou bas [Young 2024].

Formes génétiques

La forme génétique du syndrome d’AME est une maladie extrêmement rare, due à une mutation inactivatrice du gène HSD11B2, qui code pour l’enzyme 11 ?-HSD2. Cette mutation entraîne une perte complète ou partielle de la fonction de l’enzyme, compromettant ainsi la conversion du cortisol en cortisone. Cela conduit à une activation continue des récepteurs MR par le cortisol, provoquant une rétention sodée excessive, une perte urinaire de potassium, et par conséquent, une hypertension sévère associée à une hypokaliémie profonde et une alcalose métabolique [Young 2024].

• Transmission génétique : Le syndrome d’AME génétique est transmis sur un mode autosomique récessif, survenant souvent dans un contexte de forte consanguinité. Les manifestations cliniques apparaissent dès l’enfance et incluent :

  • Un faible poids de naissance dû à des déséquilibres électrolytiques in utero.

  • Un retard de croissance marqué pendant l’enfance, lié aux troubles électrolytiques et à l’hypertension.

  • Une hypertension sévère et précoce, souvent résistante aux traitements antihypertenseurs classiques.

  • Une hypokaliémie sévère, avec des niveaux de potassium sanguin souvent extrêmement bas (1,5 à 2,0 mmol/L), nécessitant des corrections régulières pour prévenir les complications graves.

  • Une alcalose métabolique, liée à la rétention de bicarbonates et à l’excrétion excessive d’ions H+ [Young 2024].

• Diagnostic et traitement : Le diagnostic repose principalement sur la mise en évidence d’une mutation HSD11B2 par séquençage génétique. Sur le plan thérapeutique, le traitement de l’AME génétique inclut l’administration de spironolactone ou d’éplérénone, antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes, afin de bloquer les effets du cortisol sur ces récepteurs. Par ailleurs, un apport en potassium exogène est souvent nécessaire pour corriger les niveaux plasmatiques bas et prévenir les complications neurologiques et musculaires associées à l’hypokaliémie sévère.

Formes acquises

Bien que la forme génétique de l’AME soit rare, les formes acquises d’AME sont beaucoup plus fréquentes. Elles résultent d’une inhibition temporaire ou permanente de l’enzyme 11 ?-HSD2 par des substances exogènes, telles que certains aliments, médicaments ou toxines. Contrairement à la forme héréditaire, ces formes sont réversibles une fois l’exposition à l’agent causal stoppée [Young 2024].

• Substances inhibant 11 ?-HSD2 :

  • L’acide glycyrrhétinique, l’ingrédient actif de la réglisse, est l’un des inhibiteurs les plus connus de 11 ?-HSD2. La consommation excessive de réglisse ou de produits dérivés tels que le zan, le pastis sans alcool ou la carbenoxolone peut entraîner une hypertension réfractaire avec hypokaliémie sévère. Ce tableau clinique imite parfaitement le syndrome de Conn (hyperaldostéronisme primaire) malgré des niveaux d’aldostérone faibles ou normaux [Young 2024].

  • Les antifongiques triazolés, comme l’itraconazole et le posaconazole, sont des inhibiteurs pharmacologiques de 11 ?-HSD2, et ont été impliqués dans des cas d’hypertension et d’hypokaliémie acquises après l’administration de ces médicaments. Ces effets secondaires nécessitent une surveillance étroite lors de traitements antifongiques de longue durée [Young 2024].

  • Certains flavonoïdes, notamment présents dans le jus de pamplemousse, peuvent aussi réduire temporairement l’activité de 11 ?-HSD2, bien que ces effets soient généralement modérés et transitoires.

• Hypercortisolisme endogène : Dans les situations de production massive de cortisol, comme dans le cadre des syndromes de Cushing sévères ou de syndromes paranéoplasiques avec sécrétion ectopique d’ACTH, les capacités de 11 ?-HSD2 peuvent être dépassées, même lorsque l’enzyme est fonctionnelle. Dans ces cas, les niveaux très élevés de cortisol circulant saturent la voie de métabolisation rénale, permettant au cortisol d’activer les récepteurs MR, entraînant ainsi une rétention sodée massive, une hypokaliémie et une hypertension sévère. Ce mécanisme est particulièrement fréquent dans les formes ectopiques de Cushing, où les signes classiques de la maladie peuvent être masqués par la cachexie néoplasique, rendant le diagnostic plus difficile [Young 2024]. La mélanodermie ACTH-dépendante peut faire évoquer le diagnostic lorsque l’évolution se prolonge (voir Cas clinique 02e - CC 5 : Faiblesse musculaire et hypokaliémie profonde et 02f - CC 6 : Hypertension et délires paranoiaques).

Figure 4 : Syndrome de Cushing paranéoplasique avec une hypersécrétion colossale de cortisol, responsable d’un tableau mixte Cushing-hyperminéralocorticisme. On note la mélanodermie ACTH-dépendante et les stries abdominales typiques de l’hypercortisolisme.

3. Syndromes de Cushing

Mécanismes physiopathologiques et rôle dans l’hypertension

L’hypertension artérielle (HTA) est présente chez environ 80 % des patients atteints d’un syndrome de Cushing, qu’il s’agisse d’une production excessive de cortisol par les glandes surrénales (forme ACTH-indépendante) ou d’une sécrétion ectopique d’ACTH (forme ACTH-dépendante). Les mécanismes par lesquels le syndrome de Cushing provoque une hypertension sont complexes et multiples :

• Augmentation de la production d’angiotensinogène : Sous l’influence des glucocorticoïdes, la production hépatique d’angiotensinogène est augmentée, ce qui active indirectement le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), contribuant à l’élévation de la pression artérielle.

• Production accrue de minéralocorticoïdes : Dans les formes ACTH-dépendantes, des minéralocorticoïdes autres que l’aldostérone, tels que la désoxycorticostérone (DOC) et la corticostérone, sont produits en excès, favorisant l’HTA et l’hypokaliémie. Ces minéralocorticoïdes ont des effets similaires à l’aldostérone, provoquant une rétention sodée et une excrétion de potassium, aggravant ainsi l’hypertension.

• Saturation de 11b-HSD2 : En cas de production massive de cortisol, comme observé dans les syndromes paranéoplasiques de Cushing avec sécrétion ectopique d’ACTH, les niveaux très élevés de cortisol saturent la capacité métabolique de l’enzyme 11 ?-HSD2. Cela permet au cortisol d’agir directement sur les récepteurs minéralocorticoïdes des cellules rénales, imitant un état d’excès de minéralocorticoïdes [Young 2024].

Présentation clinique et diagnostic différentiel

Bien que l’HTA soit un symptôme commun des syndromes de Cushing, elle n’en constitue pas toujours le mode de révélation principal. Cependant, elle peut être une manifestation initiale chez certains patients, en particulier dans les formes paranéoplasiques ou ectopiques, où les signes cliniques classiques de Cushing (faciès lunaire, obésité abdominale, hirsutisme, stries pourpres) peuvent être atténués ou absents en raison de la cachexie induite par la tumeur.

Le diagnostic différentiel des syndromes de Cushing implique la distinction entre les formes ACTH-dépendantes, incluant les adénomes hypophysaires (maladie de Cushing) et les tumeurs sécrétant de l’ACTH, et les formes ACTH-indépendantes, telles que les adénomes ou carcinomes surrénaliens, ou encore l’hyperplasie nodulaire des glandes surrénales [Young 2024].

Figure 5 : Aspect clinique d’un syndrome de Cushing responsable d’une HTA sévère : faciès lunaire, hirsutisme, obésité abdominale.

4. Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS)

L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est un ensemble de maladies génétiques autosomiques récessives résultant d’un déficit dans la biosynthèse des stéroïdes, principalement du cortisol, au sein des glandes surrénales. Ces anomalies sont causées par des mutations génétiques affectant les enzymes impliquées dans la stéroïdogenèse. Les conséquences biochimiques incluent un déficit en cortisol avec une accumulation de précurseurs hormonaux, ce qui peut entraîner une surproduction de minéralocorticoïdes ou d’androgènes surrénaliens, selon l’enzyme déficiente.

Dans la majorité des cas, ces maladies se manifestent dès la petite enfance par des déséquilibres électrolytiques (perte de sel, hyponatrémie, hyperkaliémie) et des anomalies du développement sexuel. Cependant, certaines formes peuvent rester asymptomatiques jusqu’à l’âge adulte, où elles se révèlent par des symptômes moins évidents comme une hypertension inexpliquée ou une hypokaliémie [Young 2024].

4.1 Déficit en 21-hydroxylase (OMIM #201910)

Le déficit en 21-hydroxylase est responsable de près de 90 % des cas d’hyperplasie congénitale des surrénales. Cette enzyme, codée par le gène CYP21A2, joue un rôle clé dans la conversion de la 17-hydroxyprogestérone en 11-déoxycortisol, un précurseur immédiat du cortisol. Son absence ou sa défaillance entraîne un déficit de production de cortisol et d’aldostérone, avec une surproduction d’androgènes surrénaliens.

• Manifestations cliniques : Les patients présentant un déficit en 21-hydroxylase souffrent d’une perte en sel, due à l’incapacité des glandes surrénales à synthétiser suffisamment d’aldostérone, entraînant une hyponatrémie, une hyperkaliémie et une déshydratation sévère. L’excès d’androgènes provoque une virilisation chez la fille (organes génitaux ambigus) et une pseudo-puberté précoce chez le garçon.

• Hypertension : Contrairement aux autres formes d’HCS, il n’y a pas d’hypertension dans le déficit en 21-hydroxylase, mais plutôt une hypotension due à la perte de sel [Young 2024].

Le diagnostic repose sur le dosage de la 17-hydroxyprogestérone, qui est augmentée dans cette forme, ainsi que sur des tests génétiques confirmant la mutation du gène CYP21A2. Le traitement comprend la substitution en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes, avec un suivi strict pour éviter les surdosages entraînant un syndrome de Cushing iatrogène.

4.2 Déficit en 11b-hydroxylase (CYP11B1, P450c11) OMIM #202010

Le déficit en 11 ?-hydroxylase est la deuxième cause la plus fréquente d’HCS, représentant environ 5 % des cas. Il est particulièrement prévalent chez les populations sépharades d’origine marocaine, où il existe un effet fondateur, ce qui entraîne une fréquence accrue de cette mutation au sein de cette population. Cette enzyme, codée par le gène CYP11B1, catalyse la conversion de la 11-déoxycorticostérone (DOC) en corticostérone, précurseur de l’aldostérone, et de la 11-déoxycortisol en cortisol [Young 2024].

Physiopathologie

Le bloc enzymatique dans la voie de synthèse du cortisol conduit à une accumulation de DOC et de 11-déoxycortisol, deux stéroïdes à action minéralocorticoïde. Cette accumulation stimule une rétention sodée avec expansion du volume extracellulaire, entraînant une hypertension sévère et une hypokaliémie. Simultanément, la stimulation de la production d’ACTH induite par l’hypocortisolisme accentue encore la production de ces précurseurs, provoquant un cycle de rétroaction incontrôlé [Young 2024].

• Effet minéralocorticoïde : La DOC possède des propriétés similaires à celles de l’aldostérone, entraînant une rétention de sodium, une expansion volumique et une fuite rénale de potassium. Cela provoque une hypertension minéralocorticoïde, associée à une hypokaliémie avec des taux de rénine et d’aldostérone effondrés.

• Hyperandrogénisme : L’accumulation de précurseurs en amont de l’enzyme défectueuse provoque également un excès d’androgènes, responsable de la virilisation des filles (organes génitaux externes ambiguës) et de la pseudo-puberté précoce chez les garçons.

Présentation clinique

L’hypertension est présente chez environ deux tiers des patients, souvent détectée au cours de l’enfance. La présentation clinique varie selon le sexe et l’âge :

• Chez les filles, une virilisation précoce des organes génitaux externes est souvent le signe révélateur. Cependant, les organes reproducteurs internes restent normaux.

• Chez les garçons, on observe une croissance rapide, avec un développement pubertaire prématuré, une petite taille définitive due à la fermeture précoce des cartilages de croissance.

• Chez les adultes, un tableau d’hypertension avec hypokaliémie associé à une virilisation modérée ou des signes d’hyperandrogénie, tels que l’acné ou l’hirsutisme, peut révéler la maladie tardivement. Cette présentation est souvent observée chez les femmes adultes ayant des troubles de la fertilité [Young 2024].

Diagnostic : Le dépistage repose sur le dosage de la DOC, de la corticostérone, du 11-déoxycortisol et des androgènes (testostérone, androstènedione, DHEA), qui sont tous augmentés. Le diagnostic est confirmé par des tests génétiques pour identifier les mutations du gène CYP11B1 [Young 2024].

Prise en charge

Le traitement repose sur l’administration de glucocorticoïdes pour supprimer la sécrétion d’ACTH et ainsi réduire la production de DOC. La dose de glucocorticoïdes doit être ajustée avec précision pour éviter les effets indésirables liés à un excès, notamment le développement d’un syndrome de Cushing iatrogène, particulièrement chez les enfants. La surveillance régulière de la tension artérielle et des électrolytes est essentielle pour évaluer l’efficacité du traitement et ajuster les doses en conséquence [Young 2024].

Figure 7 : Aspect de virilisation chez une jeune femme hypertendue avec un déficit en 11-hydroxylase : recul de l’implantation des cheveux, pilosité sombre au-dessus de la lèvre supérieure et acné.

4.3 Déficit en 17a-hydroxylase (CYP17, P450c17) OMIM #202110

Le déficit en 17a-hydroxylase est une forme beaucoup plus rare d’HCS, représentant environ 1 % des cas. Cette enzyme, codée par le gène CYP17, joue un rôle essentiel à la fois dans la synthèse des glucocorticoïdes (cortisol) et des hormones sexuelles (androgènes et œstrogènes). Son absence bloque la production d’androgènes et d’œstrogènes tout en provoquant une accumulation de DOC et de corticostérone, entraînant un tableau d’hypertension minéralocorticoïde avec hypogonadisme [Young 2024].

Physiopathologie

En raison du blocage enzymatique au niveau de la 17 ?-hydroxylase, la production de cortisol et d’hormones sexuelles est fortement altérée. Cela conduit à un hypocortisolisme avec une stimulation excessive de l’ACTH, provoquant une surproduction de DOC et de corticostérone, responsables de l’hypertension et de l’hypokaliémie. Cependant, contrairement au déficit en 11 ?-hydroxylase, l’absence d’androgènes et d’œstrogènes entraîne des troubles du développement sexuel [Young 2024].

• Chez les femmes, le déficit en 17 ?-hydroxylase se manifeste souvent à la puberté par une aménorrhée primaire et une absence de développement des caractères sexuels secondaires (seins, pilosité axillaire et pubienne). Le tableau clinique peut rester discret jusqu’à l’adolescence.

• Chez les hommes, on observe des organes génitaux ambigus (pseudohermaphrodisme), avec un hypospadias et des testicules de petite taille. Le développement pubertaire est absent en raison de la carence en hormones sexuelles [Young 2024].

Tous les patients, enfants ou adultes, présentent une hypertension associée à une hypokaliémie, avec des taux de rénine et d’aldostérone effondrés. Les taux de DOC et de corticostérone sont élevés, tandis que ceux de cortisol, androstènedione, testostérone et DHEA sont bas [Young 2024].

Diagnostic et prise en charge

Le diagnostic repose sur des dosages hormonaux montrant des taux bas d’androgènes et d’œstrogènes, avec des concentrations élevées de DOC et de corticostérone. La confirmation repose sur des tests génétiques identifiant les mutations du gène CYP17. Le traitement comprend une substitution hormonale en glucocorticoïdes pour supprimer l’ACTH et contrôler l’hypertension. Une supplémentation hormonale est également nécessaire pour induire le développement des caractères sexuels secondaires chez les adolescents [Young 2024].

Figure 8 : Aspect typique d’hypogonadisme chez une femme avec un déficit en 17-hydroxylase : membres disproportionnellement longs, absence de pilosité axillaire et génitale, et absence de développement mammaire.

5. Mutation activatrice du récepteur aux minéralocorticoïdes (Syndrome de Geller)

Le syndrome de Geller est une forme extrêmement rare d’hypertension familiale, transmise sur un mode autosomique dominant. Ce syndrome est principalement caractérisé par une hypertension exacerbée pendant la grossesse, ce qui le distingue des autres formes d’hypertension endocrinienne. Identifié pour la première fois dans une famille, il est causé par une mutation activatrice du récepteur aux minéralocorticoïdes (MR), spécifiquement le variant p.Ser810Leu dans le gène NR3C2, qui code pour ce récepteur [Young 2024].

Physiopathologie

La mutation p.Ser810Leu modifie profondément la structure du MR, lui conférant des propriétés inhabituelles de liaison et d’activation. Contrairement au MR de type sauvage, cette version mutée présente une hypersensibilité aux stéroïdes qui, normalement, n’agissent pas ou agissent comme des antagonistes du récepteur. Cela crée une situation paradoxale où des molécules comme la progestérone, qui inhibent habituellement le MR, deviennent de puissants agonistes, exacerbant l’hypertension, notamment pendant la grossesse [Young 2024].

• Affinité anormale du MR : Chez les patientes porteuses de cette mutation, le récepteur MR muté est anormalement activé par des stéroïdes comme la progestérone (dont les niveaux augmentent considérablement pendant la grossesse) et même par des médicaments comme la spironolactone, un antagoniste classique du MR utilisé dans les formes classiques d’hyperaldostéronisme primaire [Young 2024].

• Activation par la cortisone et la 11-déhydrocorticostérone : Chez les femmes non enceintes, l’hypertension est liée à l’activation du MR muté par des stéroïdes normalement inactifs sur le MR de type sauvage, tels que la cortisone et la 11-déhydrocorticostérone, deux dérivés inactifs du cortisol et de la corticostérone métabolisés par l’enzyme 11 ?-HSD2 [Young 2024].

Présentation clinique

Le syndrome de Geller se manifeste typiquement par une hypertension sévère, souvent dès l’adolescence, avec des caractéristiques distinctives :

• Hypertension exacerbée pendant la grossesse : La caractéristique clinique la plus frappante est l’aggravation marquée de l’hypertension pendant la grossesse, période où les niveaux de progestérone sont très élevés, entraînant une activation anormale du MR mutant.

• Hypokaliémie absente ou modérée : Contrairement aux autres formes d’hyperaldostéronisme, les patientes présentent généralement des taux normaux ou modérément abaissés de potassium, sans hypokaliémie sévère.

• Rénine et aldostérone effondrées : Comme dans les autres formes d’hyperminéralocorticisme, les niveaux de rénine et d’aldostérone sont bas, reflétant l’activation indépendante du MR par d’autres stéroïdes [Young 2024].

Diagnostic

Le diagnostic repose sur :

• Tests génétiques : La mise en évidence de la mutation p.Ser810Leu dans le gène NR3C2 est indispensable pour confirmer le diagnostic.

• Bilan biologique : Le profil hormonal typique montre des niveaux effondrés de rénine et d’aldostérone, sans hyperaldostéronisme classique, mais avec une hypersensibilité aux stéroïdes progestatifs et à la spironolactone [Young 2024].

Prise en charge

La prise en charge de ce syndrome repose sur des stratégies spécifiques pour éviter l’activation anormale du MR muté :

• Éviter les antagonistes classiques du MR : Les traitements standard de l’hyperaldostéronisme, tels que la spironolactone et l’éplérénone, sont contre-indiqués, car ils agissent paradoxalement comme des agonistes dans le contexte de cette mutation. Cela peut aggraver l’hypertension au lieu de la contrôler.

• Utilisation de l’amiloride : Un traitement alternatif par des inhibiteurs des canaux sodiques épithéliaux, tels que l’amiloride, s’avère plus approprié pour réduire la réabsorption rénale de sodium sans interférer avec le MR.

• Gestion pendant la grossesse : Une attention particulière doit être portée à la gestion de l’hypertension pendant la grossesse, lorsque la progestérone exacerbe la maladie. Le suivi étroit de la pression artérielle et l’ajustement du traitement sont cruciaux pour éviter les complications materno-fœtales.

6. Tumeur à désoxycorticostérone (DOC)

Les tumeurs produisant de la désoxycorticostérone (DOC) sont des néoplasies surrénaliennes rares, généralement malignes, qui se caractérisent par une production excessive de DOC, un puissant minéralocorticoïde. Ces tumeurs surrénaliennes, souvent volumineuses, entraînent une hypertension sévère et rapide, souvent accompagnée d’une hypokaliémie profonde [Young 2024].

Physiopathologie

La DOC est un précurseur direct de l’aldostérone, mais elle possède également des propriétés minéralocorticoïdes puissantes. Dans les tumeurs surrénaliennes productrices de DOC, la surproduction de ce stéroïde provoque une activation excessive des récepteurs aux minéralocorticoïdes, conduisant à une rétention sodée massive et une perte de potassium [Young 2024].

• Suppression de la rénine et de l’aldostérone : L’effet minéralocorticoïde de la DOC entraîne une suppression de la sécrétion de rénine et d’aldostérone, ce qui explique les niveaux bas d’aldostérone malgré l’hypertension sévère.

• Effets hormonaux associés : Dans certains cas, la tumeur peut également produire des hormones stéroïdiennes telles que des androgènes ou des œstrogènes, provoquant des signes de virilisation chez les femmes ou de féminisation chez les hommes [Young 2024].

Présentation clinique

• Hypertension rapide et résistante : Les patients présentent souvent une hypertension d’apparition rapide, réfractaire aux traitements antihypertenseurs classiques.

• Hypokaliémie sévère : La fuite urinaire de potassium provoque une hypokaliémie importante, associée à une alcalose métabolique.

• Signes d’hormono-secrétion aberrante : Dans les rares cas où la tumeur produit également des androgènes ou des œstrogènes, des signes de virilisation chez les femmes ou de féminisation chez les hommes peuvent être observés [Young 2024].

Diagnostic

Le diagnostic repose sur :

• Bilan hormonal : Une concentration plasmatique élevée de DOC est un marqueur clé, souvent accompagnée de niveaux très bas d’aldostérone et de rénine.

• Imagerie : Une tumeur surrénalienne volumineuse est généralement visible à l’imagerie (scanner ou IRM). La nature maligne de la tumeur est fréquemment confirmée par des examens histopathologiques après résection [Young 2024].

Prise en charge

• Résection chirurgicale : Le traitement principal repose sur l’exérèse chirurgicale de la tumeur. Les tumeurs malignes peuvent nécessiter une chimiothérapie ou une radiothérapie complémentaire.

• Traitement médical préopératoire : En attendant l’intervention, des antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes, comme la spironolactone ou l’éplérénone, sont utilisés pour contrôler l’hypertension et corriger l’hypokaliémie [Young 2024].

Figure 9 : Volumineuse tumeur surrénalienne productrice de DOC.

7. Résistance primitive au cortisol OMIM #615962

La résistance primitive au cortisol est une pathologie héréditaire rare, causée par des mutations du gène NR3C1, codant pour le récepteur du cortisol (GR). Cette résistance est caractérisée par une insensibilité au cortisol, conduisant à une stimulation compensatoire de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, avec des niveaux très élevés de cortisol et d’ACTH [Young 2024].

Physiopathologie

En raison de la mutation du récepteur GR, les cellules cibles deviennent partiellement ou totalement résistantes à l’action du cortisol. Cela induit une réponse compensatoire de l’hypophyse, qui augmente la sécrétion d’ACTH pour tenter de surmonter cette résistance. Les niveaux de cortisol deviennent extrêmement élevés, mais ne parviennent toujours pas à exercer leurs effets métaboliques normaux, créant une situation paradoxale [Young 2024].

• Saturation de l’enzyme 11 ?-HSD2 : Le cortisol en excès finit par saturer l’enzyme 11 ?-HSD2, responsable de la conversion du cortisol en cortisone dans les reins. En conséquence, le cortisol active directement les récepteurs aux minéralocorticoïdes, imitant les effets de l’aldostérone et provoquant une rétention sodée, une hypokaliémie, et une hypertension [Young 2024].

• Effet de la DOC : De plus, la production excessive de DOC et de 11-déoxycortisol, sous l’influence de l’ACTH, contribue également à l’hypertension et à l’alcalose métabolique associées à cette pathologie.

Présentation clinique

• Hypertension précoce et hypokaliémie : Les patients développent une hypertension souvent dès l’enfance, accompagnée d’une hypokaliémie spontanée. Cette présentation peut imiter l’hyperaldostéronisme primaire, mais avec des niveaux de rénine et d’aldostérone effondrés.

• Absence de syndrome de Cushing : Malgré des niveaux extrêmement élevés de cortisol et d’ACTH, les signes cliniques de Cushing sont généralement absents. Cela contraste avec l’hypercortisolisme observé dans le syndrome de Cushing, créant un dilemme diagnostique [Young 2024].

Diagnostic

Le diagnostic repose sur :

• Dosages hormonaux : Les dosages sanguins révèlent des taux élevés de cortisol, de DOC, de 11-déoxycortisol et d’ACTH. La cortisolurie des 24 heures est également augmentée. Malgré ces niveaux élevés, les signes cliniques de Cushing sont absents.

• Tests génétiques : La confirmation du diagnostic repose sur l’identification de mutations dans le gène NR3C1, codant pour le récepteur du cortisol [Young 2024].

Prise en charge

• Dexaméthasone à haute dose : Le traitement repose sur l’administration de fortes doses de dexaméthasone pour supprimer la sécrétion d’ACTH et ainsi réduire la production de DOC et de cortisol. La dose doit être ajustée pour éviter les effets iatrogènes liés à l’excès de glucocorticoïdes.

• Spironolactone ou éplérénone : Ces antagonistes des récepteurs aux minéralocorticoïdes sont utilisés pour bloquer les effets du cortisol sur les MR et réduire l’hypertension et l’hypokaliémie [Young 2024].