01 - Hypertensions artérielles génétiques d’origine rénale

Hypertension artérielle (HTA) et son caractère héréditaire

L’hypertension artérielle (HTA) est l’un des facteurs de risque cardiovasculaire les plus courants dans les sociétés industrialisées, contribuant de manière significative à la morbidité et à la mortalité globales. Le caractère héréditaire de l’HTA est aujourd’hui bien établi, avec des études génétiques montrant qu’environ 30 à 50 % de la variabilité de la pression artérielle (PA) est due à des facteurs génétiques [Achard 2001, Schild 1996]. Ce lien héréditaire est particulièrement évident dans les formes familiales et les syndromes d’HTA monogéniques, bien que l’HTA primaire, qui représente la majorité des cas, soit d’origine multifactorielle, incluant des interactions complexes entre des variantes génétiques multiples et des facteurs environnementaux tels que l’alimentation riche en sel, le surpoids, la sédentarité et le stress [Louis-Dit-Picard 2012, Castañeda-Bueno 2022, Tomaszewski 2022].

Dans la très grande majorité des cas, les individus hypertendus ne présentent pas une seule mutation causale, mais plutôt une constellation de polymorphismes génétiques qui augmentent leur susceptibilité. Ces polymorphismes influencent diverses voies biologiques, notamment la régulation de la réabsorption de sodium, le métabolisme du potassium, la vasoconstriction, et l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Ces facteurs génétiques se conjuguent avec des influences externes, exacerbant les déséquilibres physiologiques sous-jacents et favorisant ainsi l’élévation de la pression artérielle [Tomaszewski 2022, Castañeda-Bueno 2022].

Les avancées des études pangénomiques

Les études pangénomiques (GWAS, Genome-Wide Association Studies) ont apporté une contribution substantielle à notre compréhension de la génétique de l’HTA. Les études les plus récentes ont identifié environ 200 loci chromosomiques associés à la susceptibilité à l’HTA*, bien que ces loci n’expliquent qu’une petite fraction (environ 3 à 4 %) de la variance génétique observée dans les niveaux de pression artérielle [Tomaszewski 2022]. Parmi les gènes identifiés, celui de l’uromoduline a suscité un intérêt particulier. Ce gène, dont certains variants influencent l’expression et la fonction au niveau de l’anse de Henle, joue un rôle clé dans la régulation de la réabsorption sodée et donc dans la modulation de la pression artérielle [Garimella 2023].

Cependant, bien que ces avancées aient permis de clarifier certaines voies biologiques pertinentes, il est important de noter que l’effet individuel des multiples variants génétiques identifiés reste relativement faible. En effet, chacun de ces variants n’influence que marginalement la pression artérielle (généralement < 1 mmHg), et leur effet cumulé dépasse rarement 2 à 3 mmHg au sein de la population générale [Warnock 1998, Castañeda-Bueno 2022]. Ainsi, bien que la recherche génétique ait permis d’élucider des mécanismes de régulation complexes, elle n’a pas encore conduit à des applications cliniques de prise en charge personnalisée de l’HTA basée sur les polymorphismes génétiques communs.

Classification génétique des réponses à l’environnement

Les effets des gènes sur la réponse de la pression artérielle aux facteurs environnementaux, en particulier l’apport en sel, peuvent être classés en trois grandes catégories :

1. Mutations rares puissantes (<1/10 000)

Ces mutations, souvent responsables de formes monogéniques d’hypertension ou de syndromes de perte de sel, affectent généralement des voies critiques du métabolisme du sodium et de l’eau dans le rein. Par exemple, dans le syndrome de Liddle, des mutations activatrices du canal sodium épithélial (ENaC) entraînent une réabsorption excessive de sodium, conduisant à une hypertension sévère et précoce associée à une hypokaliémie [Boyden 2012, Warnock 1998]. Ces formes d’HTA sont souvent détectées dans l’enfance ou l’adolescence, et leur dépistage précoce permet une prise en charge thérapeutique ciblée, notamment par des inhibiteurs spécifiques comme l’amiloride.

2. Mutations rares protectrices (<1/100)

Certaines mutations rares semblent offrir une protection contre le risque cardiovasculaire. Ces mutations affectent généralement des gènes impliqués dans la régulation de la pression artérielle ou dans la réponse vasculaire au sel, conférant une résilience contre les effets néfastes d’une alimentation riche en sodium [Boyden 2012]. Par exemple, des variants du gène KCNJ5, impliqué dans la régulation de l’aldostérone, ont montré un effet protecteur chez certains individus, modulant la réactivité de la PA au sel et réduisant les risques associés à une hyperaldostéronisme primaire [Achard 2001, Tomaszewski 2022].

3. Polymorphismes génétiques communs (1/10 – 1/2)

Ces polymorphismes sont présents dans une proportion significative de la population générale, mais leurs effets sont généralement trop subtils pour être détectés individuellement. Ils influencent légèrement la sensibilité de la pression artérielle au sel, mais nécessitent des études de grande envergure ou des méta-analyses pour identifier des associations robustes [Tomaszewski 2022, Castañeda-Bueno 2022]. Bien que ces variants ne puissent pas encore être utilisés pour la personnalisation des traitements, ils offrent des perspectives pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques complexes de l’HTA et les interactions gène-environnement.

Figure 1 : Relation entre effet tensionnel et fréquence allélique dans les hypertensions génétiques.

Les formes héréditaires monogéniques de l’HTA

Les formes héréditaires monogéniques ou mendéliennes de l’HTA, bien que rares (< 1 % des cas d’HTA), sont cliniquement importantes en raison des implications thérapeutiques spécifiques qu’elles impliquent. L’identification de ces formes monogéniques a permis de faire d’importants progrès dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de l’hypertension d’origine rénale. Ces formes sont souvent associées à des anomalies métaboliques spécifiques, comme des troubles électrolytiques sévères, notamment l’hypokaliémie ou l’hyperkaliémie, qui peuvent être des signes précurseurs d’une HTA d’origine génétique [Boyden 2012, Trudu 2013].

Modes de transmission des formes d’HTA monogéniques

• Transmission autosomique dominante : Dans ces cas, la mutation est transmise de manière dominante, souvent à travers des mutations "gain de fonction", comme dans le syndrome de Liddle. Ces mutations augmentent l’activité de transporteurs ioniques, entraînant une rétention de sodium et une expansion volémique, ce qui élève la pression artérielle [Boyden 2012, Warnock 1998].

• Transmission autosomique récessive : Dans d’autres cas, la mutation est transmise sous forme récessive, avec une expression clinique nécessitant une perte de fonction homozygote, comme dans le syndrome d’excès apparent en minéralocorticoïdes. Ces patients présentent souvent une HTA sévère accompagnée de troubles électrolytiques tels que l’hypokaliémie ou l’hyperkaliémie chronique [Boyden 2012, Warnock 1998].

Ces formes d’HTA doivent être suspectées en présence de dyskaliémie inexpliquée, et les tests génétiques doivent être considérés après une exploration hormonale du système rénine-angiotensine-aldostérone, afin de mieux orienter la prise en charge clinique.

Figure 2 : Localisation rénale et mécanismes des formes d’HTA génétiques rénales.

1. Le syndrome de Liddle ou "pseudo-hyperaldostéronisme" - OMIM #177200

Le syndrome de Liddle est une forme rare de pseudo-hyperaldostéronisme (PHA) résultant d’une mutation activatrice constitutionnelle affectant l’une des sous-unités du canal sodium épithélial (ENaC), principalement localisé dans le tube collecteur cortical du rein. Cette mutation conduit à une réabsorption accrue de sodium, entraînant une rétention hydrosodée avec suppression de la sécrétion de rénine et d’aldostérone. Le mode de transmission de cette affection est autosomique dominant.

Cette pathologie a été initialement décrite par Liddle et al. en 1963, chez une famille présentant une hypertension artérielle sévère accompagnée d’une hypokaliémie, et une inhibition marquée de la rénine. Transmise sur plusieurs générations, cette forme d’hypertension a été corrigée chez une patiente après transplantation rénale, confirmant ainsi que l’origine de l’hypertension était rénale. Le syndrome de Liddle est sensible à de faibles doses d’amiloride mais résiste aux antagonistes de l’aldostérone [Warnock 1998, Achard 2001].

Figure 3 : Arbre généalogique de la famille originelle décrite par Liddle, illustrant la transmission autosomique dominante.

Caractéristiques cliniques

Le tableau clinique est celui d’une HTA sévère et précoce, apparaissant généralement entre 16 et 20 ans, et accompagnée d’une hypokaliémie franche (valeurs inférieures à 3,0 mmol/L) et d’une alcalose métabolique [Warnock 1998]. L’HTA s’accompagne de complications potentiellement graves, telles que des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ou une insuffisance rénale. L’hypertension ne réapparaît pas après une transplantation rénale, indiquant que la pathologie est strictement liée à une anomalie rénale. Contrairement à d’autres formes d’hypertension, l’expansion volémique observée dans le syndrome de Liddle n’est pas due à une production excessive d’aldostérone ou d’autres minéralocorticoïdes, comme en témoignent les taux extrêmement bas de rénine et d’aldostérone dans le plasma [Schild 1997].

L’inefficacité de la spironolactone, qui bloque l’effet de l’aldostérone, est due à la suppression complète de cette dernière chez les patients atteints. Cependant, l’amiloride, un inhibiteur direct de ENaC, s’avère efficace pour corriger à la fois l’hypertension et l’hypokaliémie dans cette pathologie. Les doses thérapeutiques recommandées sont élevées et varient entre 10 et 20 mg par jour [Warnock 1998].

Mécanismes génétiques

Le syndrome de Liddle est causé par des mutations germinales affectant les gènes SCNN1A, SCNN1B, et SCNN1G, codant respectivement pour les sous-unités alpha, beta, et gamma de ENaC. Ces mutations conduisent à une augmentation de l’expression du canal sodium au niveau de la membrane apicale des cellules du tube collecteur cortical, ce qui favorise une réabsorption accrue de sodium. À ce jour, 31 mutations causales ont été identifiées dans 72 familles à travers quatre continents [Castañeda-Bueno 2022].

Les mutations les plus fréquentes affectent les sous-unités beta ou gamma du canal et perturbent un motif riche en proline (motif PY), qui joue un rôle crucial dans la régulation de l’ENaC via l’ubiquitination. L’altération de ce motif empêche la dégradation du canal, provoquant une activation constitutive et une réabsorption excessive de sodium, conduisant à une hypertension dépendante du volume, accompagnée d’une suppression de la rénine et de l’aldostérone [Castañeda-Bueno 2022].

Figure 4 : Mécanismes de l’HTA et de l’hypokaliémie dans le syndrome de Liddle.

Figure 5 : Mutations activatrices de l’ENaC dans le syndrome de Liddle. Le canal ENaC est un hétérotrimère constitué de trois sous-unités, alpha, beta et gamma, dont la structure confère la faible conductance au Na+, et la sélectivité élevée pour Na+ et l’amiloride [Canessa, 1994]. Il est situé dans la membrane apicale des cellules épithéliales du tube rénal distal et y constitue l’étape limitante de la réabsorption du sodium. Grâce en particulier à l’aldostérone, l’expression de ENaC est finement régulée en fonction de la teneur en NaCl du régime alimentaire, ce qui permet des changements appropriés dans la réabsorption du sodium (Rossier 2015]. Les études de mutagénèse dirigée en œufs de Xénopes ont montré que le mécanisme mutationnel impliqué dans la maladie de Liddle correspond à une altération d’un motif conservé (PPxxY) à l’extrémité C-terminale de l’ensemble des 3 sous-unités de ENaC [Schild, 1996]. Dans des conditions normales, une interaction spécifique entre ce motif PY et des protéines cytosoliques (Nedd4 isoformes 1 et 2, et d’autres protéines à domaines WW) conduit à ubiquitylation puis à la dégradation d’une partie des sous-unités nouvellement synthétisées [Rotin, 2000]. La suppression d’un motif PY C-terminal fonctionnel augmente le nombre de canaux de sodium dans la membrane apicale [Firsov, 1996], ce qui favorise une réabsorption excessive de Na+ et une HTA volo-dépendante avec comme conséquence une inhibition de la sécrétion de rénine et d’aldostérone rénine.

Traitement

Le traitement de première ligne du syndrome de Liddle repose sur l’inhibition du canal sodium épithélial (ENaC) par l’amiloride ou le triamtérène, souvent associé à une restriction modérée de l’apport sodé. En raison de ses propriétés inhibitrices très puissantes sur l’ENaC, l’amiloride est le traitement de choix avec des doses comprises entre 10 et 20 mg/jour. De manière surprenante, une amélioration rapide de la pression artérielle et du profil électrolytique est souvent observée dès les deux premières semaines de traitement, ce qui contraste avec l’évolution généralement plus lente d’autres formes d’HTA [Warnock 1998, Achard 2001].

Le test génétique est un outil crucial pour confirmer le diagnostic, en particulier dans les cas familiaux où la recherche des mutations spécifiques dans les gènes SCNN1A, SCNN1B, et SCNN1G permet de confirmer la suspicion clinique. Cela permet également de proposer une prise en charge personnalisée aux membres de la famille porteurs de mutations, notamment en adaptant le traitement pour les prévenir des complications hypertensives [Schild 1996].

Résumé clinique et implications

Le syndrome de Liddle doit être suspecté chez les patients présentant une hypertension sévère, une hypokaliémie et des taux bas de rénine et d’aldostérone, surtout si ces symptômes apparaissent à un âge jeune (10-30 ans). En raison de la transmission autosomique dominante, il est recommandé de réaliser des tests génétiques chez les apparentés de premier degré afin d’identifier les porteurs asymptomatiques et d’initier une prise en charge préventive appropriée. Les tests génétiques permettent également de poser un diagnostic différentiel par rapport aux autres formes d’hypertension hypokaliémique, comme l’hyperaldostéronisme primaire [Castañeda-Bueno 2022].

2. Le syndrome d’excès apparent en minéralocorticoïdes ou syndrome d’Ulick (OMIM #218030)

Le syndrome d’excès apparent en minéralocorticoïdes (AME), également appelé syndrome d’Ulick, est une maladie génétique rare de transmission autosomique récessive. Ce syndrome se manifeste précocement, dès les premières années de vie, par une hypertension artérielle (HTA) sévère, souvent compliquée, associée à une hypokaliémie profonde et un tableau biologique caractérisé par un hypo-réninisme et un hypo-aldostéronisme. La maladie a été décrite pour la première fois en 1977 par New et Ulick chez deux enfants sévèrement hypertendus, l’un ayant fait un accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique [Ulick 1990].

Caractéristiques cliniques

Les patients atteints d’AME présentent des symptômes cliniques précoces, avec une polyurie, une polydipsie et un retard de croissance associé à une HTA sévère. La tension artérielle est souvent résistante aux traitements antihypertenseurs classiques. L’hypokaliémie (potassium sérique <2,5 mmol/L) est fréquemment observée, parfois responsable de complications comme la rhabdomyolyse. L’alcalose métabolique, ainsi que la néphrocalcinose, sont également des manifestations fréquentes [Ulick 1990]. Ces caractéristiques biochimiques, associées à une histoire familiale de consanguinité (particulièrement observée dans les populations du Moyen-Orient), facilitent souvent le diagnostic.

Certaines formes atténuées du syndrome d’AME ont été décrites, notamment chez des patients porteurs de mutations moins sévères de la 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11 ?-HSD2) [Ulick 1990, Steward 1996]. Ces patients présentent des symptômes plus légers et peuvent être diagnostiqués plus tardivement, souvent en raison d’une HTA modérée ou d’anomalies électrolytiques découvertes de manière fortuite.

Mécanismes biologiques

Le syndrome d’AME est provoqué par un déficit fonctionnel de l’enzyme 11 ?-HSD2, qui est essentielle pour l’inactivation du cortisol en cortisone au niveau rénal. En temps normal, cette enzyme protège les récepteurs minéralocorticoïdes de la stimulation par le cortisol, dont les concentrations plasmatiques sont beaucoup plus élevées que celles de l’aldostérone (jusqu’à 1000 fois plus). En l’absence de cette protection, le cortisol agit comme un puissant minéralocorticoïde, activant les récepteurs minéralocorticoïdes (MR) et favorisant la rétention de sodium et l’excrétion de potassium au niveau du néphron distal, imitant ainsi les effets d’un hyperaldostéronisme primaire [Castañeda-Bueno 2022].

Biologiquement, les patients atteints d’AME présentent un profil caractéristique avec des taux effondrés de rénine, d’aldostérone et de tous les minéralocorticoïdes connus. Les examens urinaires révèlent une absence des métabolites urinaires de la cortisone, accompagnée d’une augmentation du rapport cortisol/cortisone. Ce tableau biologique est pathognomonique d’une déficience en 11 ?-HSD2, qui est causée par des mutations « perte de fonction » du gène HSD11B2 situé sur le chromosome 16q22. Plus de 50 mutations différentes ont été décrites, certaines ayant un effet plus marqué sur l’activité enzymatique, ce qui permet d’établir une corrélation génotype-phénotype [Castañeda-Bueno 2022].

Figure 6 : Mécanisme de l’effet prohypertenseur de l’AME. Le cortisol, normalement inactivé par la 11 ?-HSD2, stimule les récepteurs minéralocorticoïdes (MR) en l’absence de cette enzyme, entraînant une rétention hydrosodée similaire à celle provoquée par l’aldostérone.

Figure 7 : Mécanismes de l’HTA et de l’hypokaliémie dans l’AME. La 11HSD3 déficiente ne peut bloquer l’accès au MR par la cortisol circulant en abondance. Le tableau clinique est celui d’un hypercortisolisme localisé au rein

Figure 8 : Sites des mutations de la 11 ?-HSD2 responsables du syndrome d’AME.

Figure 9 et Figure 10 : Relations génotype-phénotype dans l’AME.

Diagnostic et génétique

Le diagnostic repose sur les signes cliniques et biochimiques caractéristiques, notamment la combinaison d’une HTA sévère avec hypokaliémie et alcalose métabolique, associée à des taux effondrés de rénine et d’aldostérone. Les ratios cortisol/cortisone élevés dans le plasma et les urines sont des indicateurs biologiques clés. La confirmation génétique est obtenue par séquençage du gène HSD11B2, qui montre la présence de mutations "perte de fonction".

Les mutations causales les plus fréquentes dans le syndrome d’AME sont des altérations structurelles ou des délétions du gène HSD11B2. Il existe une corrélation génotype-phénotype avec les formes les plus graves du syndrome, présentant les ratios les plus élevés de THF+AlloTHF/THE (rapport des métabolites urinaires de cortisol et cortisone), associées à une activité enzymatique fortement altérée.

Traitement

La gestion du syndrome d’AME repose principalement sur deux stratégies thérapeutiques principales :

1. Blocage des récepteurs minéralocorticoïdes : La spironolactone, un antagoniste compétitif des récepteurs minéralocorticoïdes, est souvent utilisée pour inhiber les effets du cortisol sur ces récepteurs. Les doses de spironolactone varient de 2 à 10 mg/kg/jour, et ce traitement permet généralement de réduire la pression artérielle et de corriger l’hypokaliémie [45]. En cas de résistance au traitement, l’ajout de diurétiques thiazidiques peut aider à contrôler l’hypertension et à limiter l’hypercalciurie et la néphrocalcinose.

2. Suppression de la production endogène de cortisol : L’administration de corticoïdes exogènes permet de diminuer la production endogène de cortisol par rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Des doses de 0,5 à 2 mg/jour de corticoïdes peuvent être nécessaires pour obtenir une réponse clinique satisfaisante. Ce traitement a montré une efficacité sur la réduction de la pression artérielle, bien que son impact soit limité sur les métabolites urinaires du cortisol.

Pronostic et suivi

Le pronostic du syndrome d’AME dépend en grande partie de la précocité du diagnostic et de la mise en place d’un traitement adéquat. Les patients traités efficacement avec des corticoïdes exogènes et/ou des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes peuvent maintenir une pression artérielle contrôlée et prévenir les complications à long terme, telles que l’insuffisance rénale et les accidents vasculaires cérébraux. Toutefois, les données de suivi à long terme chez les enfants atteints d’AME restent limitées, et des études prospectives sont nécessaires pour mieux évaluer le pronostic de ces patients.

Formes acquises d’AME

En plus des formes génétiques d’AME, des formes acquises peuvent survenir, généralement induites par des médicaments ou des toxines. Certaines substances, telles que les réglisses et les inhibiteurs de la 11 ?-HSD, peuvent provoquer un syndrome similaire à l’AME en inhibant l’activité de cette enzyme, entraînant ainsi une hypertension liée à l’effet excessif du cortisol sur les récepteurs minéralocorticoïdes. Ces formes acquises sont plus fréquentes que les formes héréditaires, et leur prise en charge repose principalement sur l’arrêt de l’exposition aux agents causaux (voir cours : HTA médicamenteuses).

3. Syndrome de Geller - OMIM #605115

Le syndrome de Geller est une affection génétique extrêmement rare, probablement de transmission autosomique dominante, avec une seule famille rapportée à ce jour dans la littérature médicale. Ce syndrome est causé par une mutation ponctuelle S180L dans le gène codant pour le récepteur des minéralocorticoïdes (MR). Cette mutation affecte la structure du domaine de liaison du récepteur, ce qui rend ce dernier hypersensible à plusieurs stéroïdes 17-hydroxylés, y compris la cortisone (normalement inactive), la progestérone et le cortisol. En outre, cette hypersensibilité s’étend à certains stéroïdes de synthèse, tels que la spironolactone, un antagoniste classique du récepteur minéralocorticoïde [Castan ?eda-Bueno 2022].

Caractéristiques cliniques et physiopathologie

L’une des caractéristiques notables du syndrome de Geller est que l’hypertension artérielle (HTA) est amplifiée ou déclenchée pendant la grossesse, période pendant laquelle les concentrations de progestérone et de prégnenolone sont considérablement augmentées (jusqu’à 100 fois par rapport aux niveaux normaux). La progestérone, qui est normalement un antagoniste naturel du récepteur des minéralocorticoïdes, devient un agoniste dans le contexte de cette mutation, entraînant une activation excessive du récepteur et une rétention sodée.

Chez les hommes et les femmes non enceintes, c’est principalement la cortisone, normalement inactive sur le récepteur minéralocorticoïde, qui devient capable d’activer ce récepteur muté. Cela conduit à une rétention sodée, une hypervolémie et une HTA. Contrairement aux autres formes d’hyperaldostéronisme, la kaliémie chez ces patients reste normale ou légèrement abaissée, ce qui distingue le syndrome de Geller d’autres syndromes hypertensifs.

Impact de la mutation S180L

La mutation S180L modifie le domaine de liaison du récepteur des minéralocorticoïdes, ce qui a pour effet de transformer des stéroïdes normalement inactifs (comme la cortisone et la progestérone) en agonistes du récepteur. En conséquence, la cascade d’événements typique de l’activation du récepteur est déclenchée, entraînant une rétention accrue de sodium et une augmentation du volume extracellulaire, ce qui provoque une HTA. Cette sensibilité aberrante aux stéroïdes est particulièrement problématique pendant la grossesse, lorsque les taux de progestérone atteignent des niveaux exceptionnellement élevés, exacerbant l’hypertension chez les femmes enceintes atteintes du syndrome de Geller.

Traitement

Le traitement du syndrome de Geller reste mal codifié, principalement en raison de sa rareté et du manque de données cliniques sur la prise en charge à long terme. Ce syndrome présente une particularité notable : contrairement à la plupart des autres formes d’hyperaldostéronisme, les antagonistes classiques des récepteurs des minéralocorticoïdes, tels que la spironolactone, exacerbent l’HTA plutôt que de l’améliorer. Cela s’explique par le fait que la spironolactone, qui est normalement un antagoniste du récepteur MR, se comporte comme un agoniste partiel en présence de la mutation S180L, aggravant ainsi la rétention sodée et l’hypervolémie.

Chez les femmes enceintes atteintes de ce syndrome, l’hypertension a tendance à s’améliorer après l’accouchement, probablement en raison de la diminution des taux de progestérone après la délivrance. Le suivi post-partum est donc essentiel pour adapter le traitement et surveiller l’évolution de la pression artérielle.

Perspectives thérapeutiques

Étant donné la rareté du syndrome de Geller et les particularités de la mutation S180L, les options thérapeutiques sont limitées et dépendent souvent d’une approche individualisée. Des approches pharmacologiques spécifiques pourraient inclure des traitements visant à moduler les taux de stéroïdes circulants, bien que l’efficacité de ces traitements reste encore à démontrer. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre la physiopathologie du syndrome et développer des stratégies thérapeutiques efficaces.

4. L’hypertension artérielle hyperkaliémique familiale (HHF) ou syndrome de Gordon ou pseudohypoaldostéronisme de type 2 - OMIM #145260

Le syndrome de Gordon, également connu sous le nom de pseudohypoaldostéronisme de type 2 (PHA2) ou hypertension hyperkaliémique familiale (HHF), est une affection génétique principalement de transmission autosomique dominante. Elle se caractérise par une association clinique typique entre hypertension artérielle (HTA), hyperkaliémie (taux de potassium sanguin généralement compris entre 5,5 et 6,5 mmol/L) et acidose métabolique hyperchlorémique, sans insuffisance rénale significative [45]. Ce syndrome, décrit pour la première fois par Gordon en 1995, présente une grande variabilité phénotypique, liée en partie à la diversité des gènes impliqués et des mutations spécifiques [46].

Caractéristiques cliniques

Les patients atteints du syndrome de Gordon présentent une hyperkaliémie chronique, qui est souvent bien tolérée. Dans de nombreux cas, les anomalies biochimiques (hyperkaliémie et acidose métabolique) précèdent l’apparition de l’hypertension, ce qui souligne la progression graduelle de la maladie. Cliniquement, certains patients rapportent des symptômes de fatigabilité musculaire (surtout après les repas ou lors de l’effort) et des crampes musculaires. Il a également été noté chez certains patients un retard staturo-pondéral modéré.

La caractéristique biochimique centrale est une rénine basse et un hypoaldostéronisme relatif par rapport à l’hyperkaliémie. Ces altérations témoignent d’une expansion volémique, qui contribue à l’hypertension. Une des caractéristiques distinctives du syndrome de Gordon est sa sensibilité élective aux diurétiques thiazidiques, une caractéristique de la maladie qui est l’image en miroir du syndrome de Gitelman.

Mécanismes génétiques

Les protéines codées par Kelch-like 3 et Cullin 3 interagissent pour former un complexe qui ubiquitine la WNK-kinase 4, un inhibiteur physiologique du co-transporteur sodium-chlore (NCC), du canal sodium épithélial (ENaC) et du canal potassium de la médullaire externe (ROMK) pour maintenir la normokaliémie et la normotension. La WNK-kinase 1 a une action inhibitrice sur la WNK-kinase 4. Le syndrome de Gordon est causé par des mutations dans plusieurs gènes WNK1, WNK4, KLHL3 et CUL3. Ces mutations entraînent une dérégulation du transport ionique au niveau du néphron distal, en particulier du cotransporteur sodium-chlore (NCC). Sous l’effet des mutations, l’activation excessive de la voie de signalisation WNK/SPAK/OSR1 conduit à une augmentation de l’activité du NCC, provoquant une réabsorption accrue de sodium, une hypervolémie, une hypertension, une hyperkaliémie et une acidose métabolique [Tomaszewski 2022].

Mutations spécifiques

1. Mutations dans WNK1 et WNK4 : Ces kinases régulent normalement l’activité des canaux ioniques au niveau du tube distal. Les mutations entraînent une suractivation de la réabsorption de sodium par le NCC, ce qui augmente la réabsorption d’eau et de sodium, contribuant à l’hypertension et à l’hyperkaliémie [Tomaszewski 2022].

2. Mutations dans KLHL3 et CUL3 : Ces deux gènes codent pour des protéines qui interagissent pour former un complexe E3 ligase, responsable de l’ubiquitination et de la dégradation des kinases WNK. Les mutations dans KLHL3 ou CUL3 perturbent cette dégradation, augmentant ainsi l’activité de WNK4, ce qui favorise l’activation du NCC et conduit à une hypertension et à une hyperkaliémie [Castañeda-Bueno 2022].

Figure 11 : Mutations responsables du syndrome de Gordon. Les mutations dans les gènes WNK1 et WNK4 jouent un rôle central dans la pathogenèse du syndrome de Gordon.

Physiopathologie

Le principal mécanisme à l’origine de l’hypertension dans le syndrome de Gordon est l’activation excessive du cotransporteur NCC dans le tube distal, conduisant à une réabsorption accrue de sodium et à une expansion volémique. Parallèlement, l’hyperkaliémie observée dans cette affection est liée à une diminution de l’excrétion rénale de potassium. Celle-ci résulte à la fois de l’hypoaldostéronisme secondaire à l’expansion volémique et de la réduction du débit de sodium au niveau du tube collecteur cortical, site de sécrétion électrogénique du potassium [Castañeda-Bueno 2022].

L’acidose métabolique hyperchlorémique est également une caractéristique importante de la maladie, due à une réduction de l’excrétion de chlore couplée à une augmentation de la réabsorption de sodium et de bicarbonates, ce qui altère l’équilibre acido-basique.

Variabilité phénotypique et hétérogénéité génétique

Le syndrome de Gordon présente une grande hétérogénéité phénotypique, qui est en grande partie liée aux mutations spécifiques présentes chez chaque patient. Par exemple, les patients porteurs de mutations hétérozygotes dans KLHL3 ont généralement un phénotype plus modéré, souvent diagnostiqué à l’âge adulte, avec une hyperkaliémie isolée et une hypertension légère à modérée. En revanche, les mutations homozygotes dans KLHL3 (souvent dans un contexte de consanguinité) sont associées à des formes plus sévères et précoces de la maladie, avec une apparition des symptômes dès l’enfance.

Les patients porteurs de mutations hétérozygotes dans CUL3 présentent souvent la forme la plus grave de la maladie, avec une manifestation clinique dès les premiers mois ou années de vie, accompagnée d’une hyperkaliémie sévère et d’une hypertension précoce.

Figure 12 : Relation génotype-phénotype dans le syndrome de Gordon.

Traitement

Le traitement du syndrome de Gordon repose principalement sur l’administration de diurétiques thiazidiques, tels que l’hydrochlorothiazide. Ces médicaments permettent de normaliser la kaliémie et de réduire la pression artérielle en inhibant le cotransporteur NCC dans le tube distal, réduisant ainsi la réabsorption de sodium et l’hypervolémie. Les doses recommandées varient entre 12,5 mg et 25 mg par jour, et l’efficacité des thiazidiques est durable, sans perte d’efficacité au long des années.

En plus des diurétiques thiazidiques, une restriction sodée peut être bénéfique, notamment chez les enfants et dans les formes plus modérées de la maladie, où l’hyperkaliémie chronique est souvent bien tolérée. Une attention particulière doit être portée aux déséquilibres électrolytiques et à l’évolution de l’acidose métabolique, qui peuvent nécessiter des ajustements thérapeutiques .

Formes acquises de syndrome de Gordon

Les patients traités par des anticalcineurines (telles que la cyclosporine ou le tacrolimus) peuvent présenter une forme acquise de syndrome de Gordon, partageant la même physiopathologie et répondant également aux diurétiques thiazidiques. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter tout signe d’hyperkaliémie et d’hypertension (voir les cours HTA médicamenteuses et HTA en transplantation).

5. Uromoduline

L’uromoduline, également connue sous le nom de protéine de Tamm-Horsfall, est la glycoprotéine la plus abondante dans l’urine des mammifères et est produite exclusivement par les cellules tubulaires de la branche ascendante large de l’anse de Henle dans le rein. Initialement décrite pour son rôle dans la prévention des infections urinaires et la formation de calculs rénaux, des découvertes récentes ont mis en évidence son implication dans la régulation de la pression artérielle et son lien avec le phénotype hypertensif.

Des polymorphismes dans le gène UMOD, qui code pour l’uromoduline, sont associés à une augmentation du risque de développer une hypertension artérielle (HTA) et des maladies rénales chroniques (MRC) [Castañeda-Bueno 2022]. Ces variantes génétiques entraînent une surexpression de l’uromoduline, qui améliore la réabsorption du sodium au niveau de l’anse de Henle via l’activation du cotransporteur sodium-chlore (NCC) dans le néphron distal, augmentant ainsi le volume extracellulaire et la pression artérielle [(voir les cours HTA médicamenteuses et HTA en transplantation)].

La physiopathologie sous-jacente à ce lien repose sur le rôle de l’uromoduline dans la régulation de la balance hydrosodée. En stimulant la réabsorption du sodium, l’uromoduline participe à l’expansion volémique, favorisant ainsi l’élévation de la pression artérielle, mécanisme central dans l’hypertension d’origine rénale [Tomaszewski 2022]. Les études montrent que des concentrations urinaires élevées d’uromoduline sont corrélés à une meilleure fonction rénale, tandis que des concentrations plasmatiques élevées sont associées à une altération de la fonction rénale et à un risque accru d’HTA [Castanneda-Bueno 2022]. Ce paradoxe souligne l’importance du site d’action de l’uromoduline, et suggère que son accumulation plasmatique pourrait avoir des effets délétères, notamment par l’activation excessive des voies de signalisation rénales, entraînant une augmentation de la réabsorption sodée et un stress mécanique sur les vaisseaux rénaux [Garimella 2023].

En résumé, l’uromoduline se positionne au carrefour de la régulation rénale du sodium et du contrôle de la pression artérielle, faisant de ses variantes génétiques un facteur clé dans la susceptibilité à l’hypertension. Ces découvertes ouvrent des perspectives prometteuses pour l’identification de biomarqueurs urinaires et plasmatiques et pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblées visant à moduler l’activité de l’uromoduline, en particulier dans les formes d’HTA liées à une dysfonction rénale [Garimella 2023].

Conclusions

• Les syndromes d’hypertension monogénique sont rares, mais doivent être suspectés chez les patients présentant une hypertension à un jeune âge, avec des valeurs de pression artérielle particulièrement élevées et une histoire familiale marquante.

• Un bilan endocrinologique aide au diagnostic de l’hypertension monogénique, les niveaux de rénine étant toujours bas. Le génotypage doit être envisagé dans certains cas dans un centre spécialisé (recommandation ESC classe IIa). Un traitement pharmacologique spécifique est disponible pour certaines formes d’hypertension monogénique.

• Les contributions polygéniques à l’hypertension ne peuvent actuellement pas être utilisées pour prédire l’hypertension ou le risque cardiovasculaire avec une signification clinique suffisante, et les tests génétiques de routine ne sont pas recommandés (recommandation ESC classe III).

• Les expériences de randomisation mendélienne utilisant des variants d’hypertension informent le clinicien sur les effets causaux de la pression artérielle sur la maladie, une relation souvent obscurcie par les seules méthodes épidémiologiques.