01b - Controverse : Faut-il changer l’approche de l’hyperaldostéronisme primitif ?

1.Un état des lieux inquiétant ...

1.1 Une approche diagnostique obsolète et inefficace

L’approche actuelle du diagnostic de l’HAP est souvent perçue comme inutilement complexe et coûteuse. Selon Funder, la procédure diagnostique standard comporte des étapes qui peuvent être allégées sans compromettre la sécurité des patients.

• Arrêt des traitements antihypertenseurs : Les patients suspectés d’HAP doivent généralement arrêter leurs médicaments pour la pression artérielle pendant 4 à 6 semaines. Pendant cette période, ils sont traités avec des alpha-bloqueurs ou des bloqueurs des canaux calcium (BCC), ce qui peut entraîner une élévation dangereuse de la pression artérielle.

• Dépistage par le rapport aldostérone/rénine (RAR) : Environ 50 % seulement des patients suspects ont un dépistage par mesure du RAR, généralement lors d’une seule prise de sang. Ensuite, des tests hormonaux de confirmation sont effectués, suivis d’une imagerie et d’un cathétérisme des veines surrénaliennes (AVS). Ces tests, bien qu’ayant une sensibilité acceptable, ne reflètent pas toujours fidèlement la production d’aldostérone sur 24 heures.

• Cathétérisme des veines surrénaliennes (AVS) : Ce test complexe et coûteux est considéré comme la référence pour déterminer la latéralisation de la production d’aldostérone, mais il n’est disponible que dans un nombre limité de centres spécialisés. Des techniques moins invasives sont en développement, permettant de contourner l’AVS tout en maintenant des résultats fiables [Funder 2023].

1.2. Pourquoi changer nos pratiques ?

• Dépistage sous-optimal : Moins de 1 % des patients hypertendus sont évalués pour un HAP, principalement en raison de la complexité du diagnostic. Les nouvelles lignes directrices encouragent une simplification du processus diagnostique, notamment via l’intégration d’outils de dépistage plus accessibles et moins invasifs [ESC 2024].

• Limitations des tests hormonaux : Les mesures ponctuelles du rapport aldostérone/rénine ne reflètent pas correctement les variations circadiennes importantes de l’aldostérone. Une seule mesure est souvent effectuée, dans des conditions qui ne sont pas toujours standardisées. Certains laboratoires continuent d’utiliser des seuils historiques pour l’activité rénine plasmatique (ARP), avec des variations importantes d’un laboratoire à l’autre.

Figure 1 : Variabilité et cycle des sécrétions de cortisol et d’aldostérone au cours de la journée. Cette sécrétion pulsatile explique l’inadéquation des dosages ponctuels d’aldostérone plasmatique.

Figure 2 : Variabilité intra-individuelle de la concentration plasmatique d’aldostérone. Chaque point aligné verticalement indique les mesures dans les mêmes conditions chez un même individu. En vie réelle, c’est encore pire parce que les méthodes de dosage et les seuils ne sont pas standardisés d’un laboratoire à l’autre.

Figure 3 : Variabilité intra-individuelle du rapport aldostérone/rénine. Chaque point aligné verticalement indique les mesures dans les mêmes conditions chez un même individu.

1.3. Gravité sous-estimée de l’hypertension liée à l’HAP

Il existe une autre raison cruciale de revoir nos pratiques. Les patients atteints d’HAP non traités ou insuffisamment traités, y compris ceux souffrant d’hyperplasie bilatérale des surrénales (BAH), courent un risque double de complications cardiovasculaires. Les données récentes montrent que, bien que les patients HAP traités chirurgicalement présentent un profil de risque cardiovasculaire légèrement inférieur à celui des hypertendus essentiels appariés pour le niveau de pression artérielle, les patients BAH, en revanche, voient leur risque doubler par rapport aux hypertendus essentiels, même à pression artérielle égale [Funes Hernandez 2023].

Les patients BAH avec une rénine plasmatique non supprimée présentent un risque similaire à celui des hypertendus essentiels. A l’inverse, les patients BAH ayant une rénine supprimée continuent de manifester un hyperaldostéronisme persistant, ce qui entraîne un risque de complications trois fois plus élevé que les hypertendus essentiels à pression artérielle comparable. La rénine effondrée témoigne d’une hypervolémie persistante, un marqueur de mauvais pronostic en raison de l’hyperaldostéronisme résiduel [Funder 2023]. Si plus de 99 % des patients atteints d’HAP ne sont pas dépistés ou diagnostiqués, ils restent exposés à des complications majeures, constituant un véritable problème de santé publique [Azizan 2023].

Figure 4 : Incidence cumulée de complications cardiovasculaires (MACE à 3 points) selon le diagnostic d’hypertension essentielle ou d’HAP, à niveau tensionnel apparié. L’HAP associé à un hyperaldostéronisme persistant est lié à un risque doublé d’événements cardiovasculaires.

Figure 5 : Incidence cumulée des complications cardiovasculaires selon le diagnostic d’hypertension essentielle ou d’HAP, stratifiée par l’activité rénine plasmatique. Les patients BAH avec une rénine normalisée ont un pronostic similaire aux hypertendus essentiels (à pression artérielle comparable). Toutefois, les patients BAH avec une rénine supprimée présentent un risque trois fois plus élevé, témoignant d’un hyperaldostéronisme persistant [Hundemer 2018].

Bénéfices importants du diagnostic précoce de l’HAP

A contrario, un diagnostic et un traitement adapté de l’HAP permttent d’espérer un taux de guérison ou d’amélioration très important. Une étude chinoise a suivi une cohorte de 147 000 sujets avec un contrôle annuel, permettant d’identifier un peu plus de 1000 nouveaux hypertendus. Dans cette cohorte, la prévalence de l’HAP était de 7 %, mais les résultats du traitement étaient remarquables :

• Pour un adénome produisant de l’aldostérone, 100 % des patients ont atteint une guérison biochimique et 88 % une guérison clinique.

• Pour une hyperplasie bilatérale des surrénales, plus de 80 % des patients sont devenus normotendus avec seulement 25 mg par jour de spironolactone [Xu 2020].

Actuellement, la plupart des patients sont diagnostiqués avec un HAP après 10 à 15 ans d’hypertension, et les résultats du traitement sont beaucoup plus médiocres.

2. Un continuum d’hyperaldostéronisme indépendant de la rénine

Il y a plus de 40 ans, une étude menée en Allemagne [Helber 1980] a montré que parmi 100 hypertendus dits "essentiels", un tiers présentait une excrétion urinaire d’aldostérone supérieure à 6 mcg/24h, une caractéristique désormais reconnue comme liée à un HAP non diagnostiqué. Lorsque ces patients ont reçu de la spironolactone, les hypertendus ‘’essentiels’’ ont vu leur pression artérielle baisser de 9 mmHg, tandis que ceux présentant un HAP occulte ont observé une réduction beaucoup plus importante de 23 mmHg. Cela suggère qu’un sous-groupe important d’hypertendus essentiels présentent en réalité un hyperaldostéronisme non reconnu.

Traditionnellement, l’aldostéronisme primaire est défini comme une surproduction d’aldostérone qui échappe à la régulation par la rénine. Toutefois, des recherches récentes ont révélé que même en l’absence de ce phénotype classique d’aldostéronisme primaire, certaines populations hypertendues ou même des individus normotendus peuvent présenter une production accrue d’aldostérone. Cette production peut être stimulée par des régimes riches en sel et semble se produire indépendamment des niveaux de rénine. Ce phénomène a été observé chez une minorité non négligeable de patients hypertendus, et même chez des individus sans hypertension apparente. Ces observations suggèrent qu’il existe un continuum dans la dérégulation de la voie de l’aldostérone, où des niveaux inappropriés d’aldostérone peuvent contribuer à la pathogénie de l’hypertension sans atteindre les seuils diagnostiques traditionnels de l’aldostéronisme primaire [Vaidya 2018].

En outre, deux études soutiennent les effets potentiellement néfastes de ce phénotype. Dans une étude prospective, les normotendus présentant ces phénotypes d’aldostérone sont plus susceptibles de développer une hypertension au fil du temps que ceux qui n’en présentent pas [Grossman 2022]. De plus, les porteurs de ce phénotype montrent une activation du récepteur des minéralocorticoïdes (RM), comme le suggère un ratio sodium/potassium urinaire plus bas [Wang 2023].

Un autre facteur clé souvent négligé dans les diagnostics conventionnels de l’hyperaldostéronisme est l’influence de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) sur la production d’aldostérone. Bien que cet effet soit transitoire, des études récentes ont montré que l’ACTH peut induire une augmentation significative et brève des niveaux d’aldostérone. Cet effet stimulant de l’ACTH est particulièrement pertinent dans les contextes où les niveaux d’aldostérone sont mesurés à des moments spécifiques et non sur une période prolongée. De fait, les tests de dépistage peuvent sous-estimer la réelle variabilité de la sécrétion d’aldostérone chez les patients atteints de formes plus subtiles ou cycliques d’hyperaldostéronisme, ce qui pourrait expliquer certains cas de faux négatifs dans les évaluations standardisées.

Figure 6 : Continuum de l’aldostéronisme indépendant de la rénine. Il existe une gravité du spectre de la dysrégulation de l’aldostérone où les preuves suggèrent une relation continue entre la gravité de la production d’aldostérone indépendante de la rénine chez de larges cohortes de patients présentant différents phénotypes de pression artérielle.

Génétique de l’hypertension impliquant une dysrégulation de l’aldostérone/RM

Au cours des deux dernières décennies, la compréhension des sous-types spécifiques d’hypertension liés à des anomalies génétiques dans la voie de l’aldostérone et des récepteurs minéralocorticoïdes (RM) s’est amélioré. Plusieurs gènes ont été identifiés comme ayant un impact direct sur la sensibilité au sel et la production inappropriée d’aldostérone. En particulier, le gène CYP11B2, codant pour l’aldostérone synthase, présente des polymorphismes génétiques (SNP) associés à une sécrétion excessive d’aldostérone et un rapport aldostérone/rénine (RAR) augmenté. Ce polymorphisme entraîne une augmentation de la sensibilité au sel et prédispose à une hypertension plus sévère. D’autres gènes, comme ADR ?2 et SGK1, ont également été associés à une augmentation de la production d’aldostérone et une diminution de l’activité rénine plasmatique, exacerbant l’hypertension liée à l’hyperaldostéronisme. Ces polymorphismes génétiques influencent non seulement la réponse aux traitements classiques, mais peuvent aussi orienter les thérapies ciblée par des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes, ou des inhibiteurs de l’aldostérone synthase.

Tableau 1 : Relation entre les polymorphismes génétiques et les mécanismes physiopathologiques associés à la dysrégulation de l’aldostérone, ainsi que les implications thérapeutiques proposées par l’association génotype/phénotype.

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3. Que faut-il faire ?

En premier lieu, les recommandations de 2016 doivent être entièrement réécrites. Ces recommandations doivent être rédigées non seulement par des endocrinologues, mais aussi être conçues pour les médecins qui prennent en charge directement les patients hypertendus, notamment les praticiens de soins primaires. L’implication de ces derniers est cruciale, car ils sont en première ligne pour diagnostiquer et gérer l’hypertension artérielle (HTA) dans le cadre de la pratique quotidienne.

3.1 Un dépistage hormonal amélioré

Les experts recommandent maintenant de privilégier la mesure de la production totale d’aldostérone sur 24 heures, ce qui permet une évaluation plus précise de l’excès de sécrétion d’aldostérone [Parksook 2024].

La mesure de l’excrétion urinaire d’aldostérone sur 24 heures (EUA) se révèle être plus précise que la concentration plasmatique d’aldostérone pour détecter un HAP. Une étude menée sur 210 sujets normotendus dépistés pour HAP en raison d’une hypokaliémie a montré que 12 % des patients avaient un HAP selon l’EUA, contre seulement 3 % selon les mesures plasmatiques classiques. Cette différence met en évidence le risque de sous-diagnostic lorsque des techniques inadéquates sont utilisées.

Une étude nord-américaine a évalué plus de 1000 sujets à rénine basse sous régime hypersodé. Ces chercheurs ont révélé que la prévalence de l’HAP variait de 11 % chez les normotendus à 22 % chez les hypertendus résistants. En abaissant le seuil de détection de l’HAP à 10 mcg/24h, la prévalence passait à 60 % chez les hypertendus résistants, indiquant que la prévalence réelle de l’HAP pourrait être multipliée par 3 à 5 par rapport aux estimations actuelles.

3.2 Stratégie diagnostique et thérapeutique

Il est essentiel de distinguer les hypertensions nouvellement diagnostiquées (« de novo ») des hypertensions établies. Cette distinction permet une prise en charge plus ciblée et adaptée aux différentes phases de l’évolution de l’HTA.

Hypertension « de novo »

Dans ce contexte, le rôle du prestataire de soins primaires est central. Chez tout patient consultant pour une HTA confirmée (via automesure, monitorage ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), etc.), il convient de résister à l’instinct de prescrire immédiatement un traitement médicamenteux. Les dernières recommandations de l’ESC 2024, proposent un dépistage systématique de l’HAP chez tous les patients hypertendus de novo*, mais continuent à se baser sur le RAR dont on a vu plus haut les limites [ESC 2024]. À la place, une évaluation diagnostique initiale doit être faite avec :

• Mesure de la concentration de rénine active plasmatique,

• Excrétion urinaire d’aldostérone sur 24 heures (EUA), couplée à celle de sodium et de potassium.

Les critères d’interprétation sont les suivants :

• Si la rénine est élevée, l’HAP est raisonnablement exclu.

• Si la rénine est basse (<1 ng/ml/h ou <8 mIU/L) mais que l’EUA est <6 mcg/24h, le patient n’a pas d’HAP.

• Si la rénine est basse et que l’EUA est >12 mcg/24h, le patient est très probablement atteint d’un HAP (sauf si la natriurèse est effondrée à <10 mmol/j).

• Si la rénine est basse et que l’EUA se situe entre 6 et 12 mcg/24h, l’HAP est possible.

Pour les patients dans les deux derniers groupes (6 à 12 mcg et >12 mcg), l’étape suivante est l’administration de spironolactone à une dose de 25 mg/jour pendant quatre semaines, suivie d’une réévaluation de la pression artérielle, de la rénine et de l’EUA.

Hypertendus établis

Qu’en est-il des patients hypertendus établis et déjà traités ? Ce groupe est de loin le plus nombreux, et la prévalence de l’HAP pourrait y atteindre 30 à 50 %. Il s’agit presque exclusivement de cas d’hyperplasie bilatérale des surrénales (BAH), pour lesquels le traitement sera médical. Voici les recommandations pour ces patients : Mesurer la rénine sous régime normosodé. Si celle-ci est basse, garder les patients sous leur traitement antihypertenseur actuel et ajouter 25 mg de spironolactone pendant quatre semaines [Funder 2023].

• Si la pression artérielle baisse de moins de 10 mmHg, arrêter la spironolactone et intensifier le traitement antihypertenseur antérieur.

• Si la baisse tensionnelle est supérieure à 10 mmHg, continuer la spironolactone.

• Pour les patients jeunes, de sexe féminin, hypokaliémiques, avec des valeurs très élevées d’aldostéronurie ou de pression artérielle, référer à un centre expert pour évaluation complémentaire, car la probabilité d’un adénome unilatéral est plus importante.

Patients avec hyperplasie bilatérale des surrénales (BAH)

Pour les patients avec une EUA > 12 mcg/j, mais âgés, de sexe masculin, normokaliémiques, avec une élévation modérée de l’EUA ou de la pression artérielle, il est probable qu’ils présentent une hyperplasie bilatérale des surrénales. Dans ce cas, ils peuvent être gérés par le médecin généraliste avec des doses appropriées d’antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes (spironolactone ou éplérénone). Si nécessaire, on peut ajouter de l’amiloride jusqu’à ce que la rénine augmente et que la pression artérielle se normalise.

Chez ces patients, un suivi régulier est crucial, car il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie du traitement pour maintenir un contrôle optimal de la tension artérielle tout en limitant les effets secondaires liés aux médicaments [Funder 23]. Ce traitement pourrait réduire de manière significative les complications à long terme associées à l’HAP, comme le montrent les dernières données du cohortes PATHWAY.

Figure 7 : Étude PATHWAY-2 chez des patients atteints d’hypertension résistante à une trithérapie ACD (Antagoniste de la calcium, Diurétique, IEC/ARA). L’ajout de spironolactone est la stratégie la plus efficace pour faire baisser la pression artérielle, avec une réduction tensionnelle particulièrement marquée chez les patients à faible rénine.

3.3 Alternatives à l’AVS

L’AVS est une technique complexe, réservée à des centres spécialisés, avec un taux d’échec non négligeable et un risque significatif de complications. Des alternatives à l’AVS sont en cours de développement, notamment des techniques d’imagerie fonctionnelle telles que la tomographie par émission de positons (TEP) au [11C]metomidate, un traceur hautement sélectif de l’aldostérone synthase. Cette technologie pourrait remplacer l’AVS pour la latéralisation de la sécrétion d’aldostérone, offrant un diagnostic moins invasif et sans les complications associées à l’AVS [ESC 2024].

Figure 8 : PET scan avec un traceur marqué (métomidate) hautement sélectif pour l’aldostérone synthase dans le diagnostic de l’HAP. Cette technique pourrait remplacer l’AVS pour la latéralisation de la production d’aldostérone.

Figure 9 : L’étude MATCH a comparé chez 128 patients atteints d’HAP les performances du KT surrénal (AVS) à celles d’une tomodensitométrie couplée à une TEP au [11C]metomidate pour la détection de micronodules dans les glandes surrénales. La TEP a démontré une non-infériorité par rapport à l’AVS, sans complications.

3.4 Nouveaux traitements

De plus, l’adoption des antagonistes non stéroïdiens du récepteur aux minéralocorticoïdes (MR) est primordiale. Ces nouveaux médicaments sont plus sélectifs et présentent moins d’effets indésirables que la spironolactone. À faibles doses (25 mg/j), la spironolactone est généralement bien tolérée, mais à des doses plus élevées, les effets secondaires deviennent plus fréquents et gênants. Les nouveaux bloqueurs tels que l’esaxérénone, déjà disponibles, offrent une alternative efficace avec une meilleure tolérance, surtout chez les patients hypertendus atteints d’HAP.

Figure 10 : Réduction de la pression artérielle avec l’antagoniste non stéroïdien du MR esaxérénone (2,5 à 5 mg/j) chez des patients avec HAP. La réduction tensionnelle varie de -16 à -22 mmHg selon la présence ou l’absence de traitement préexistant.

Des inhibiteurs sélectifs de l’aldostérone synthase, comme le baxdrostat, sont également des pistes thérapeutiques prometteuses en cours de développement. Ces médicaments ciblent spécifiquement la production d’aldostérone, limitant ainsi l’activation excessive des récepteurs aux minéralocorticoïdes sans les effets secondaires liés aux récepteurs androgéniques ou progestatifs [ESC 2023].