01a - HTA et hypokaliémie - Hyperaldostéronisme primitif

1. Physiologie et Physiopathologie

L’aldostérone est synthétisée dans la zone glomérulée du cortex surrénal. Elle provient du cholestérol par une suite de cascade enzymatique. La synthèse d’aldostérone est principalement régulée par l’aldostérone synthase et les principaux stimuli de la synthèse d’aldostérone sont l’angiotensine II et la kaliémie.
L’angiotensine II, régulée par la volémie par le biais du système rénine angiotensine, va stimuler la synthèse d’aldostérone. La kaliémie régule la synthèse d’aldostérone de façon indépendant du système rénine angiotensine par le biais de canaux potassiques. Plus la kaliémie est élevée plus elle va stimuler la synthèse et la sécrétion d’aldostérone.

L’action principale de l’aldostérone est la régulation de la balance hydrosodée, du métabolisme du potassium, et de la pression artérielle [PA^? ?] en agissant sur les transports ioniques, essentiellement au niveau rénal (le tubule contourné distal, le tube connecteur distal et le tube collecteur cortical). Dans ces tissus, l’aldostérone se fixe sur le récepteur minéralocorticoïde (MR^?) et stimule en particulier la réabsorption de sodium et l’excrétion de potassium en impliquant deux transporteurs membranaires : le canal épithélial sodium sensible à l’amiloride [ENaC], localisé à la membrane apicale des cellules épithéliales, et la pompe Na+/K+ ATPase, localisée à la membrane basolatérale (2). En plus de ses effets directs sur l’expression des transporteurs, l’aldostérone stimule également l’activation de cascades de signalisation qui modulent l’activité de ces transporteurs.

Figure 1 : Régulation de l’excrétion rénale de potassium par le système rénine-angiotensine-aldostérone. Voir le texte pour les détails.

L’HAP correspond à une autonomisation relative de la synthèse d’aldostérone par une ou les deux surrénales. Elle s’associe donc à une diminution de la rénine. Elle va induire une rétention hydrosodée conduisant à l’apparition d’une HTA^? et une augmentation de la kaliurèse pouvant entraîner une hypokaliémie.

2. Prévalence^? et indications du dépistage

La prévalence de l’HAP est comprise entre 6 et 20% des patients hypertendus. Au vu des biais des différentes séries, on considère que 6% est une estimation plus proche de la réalité.

L’hypokaliémie, généralement définie par une kaliémie < 3,5 mmol/l, n’est présente que chez une minorité de patients (30 à 50 %) (3). Ainsi la présence d’une hypokaliémie oriente vers le diagnostic d’HAP, mais l’absence d’hypokaliémie ne permet pas d’éliminer le diagnostic.

Les recommandations internationales proposent de rechercher un HAP chez les patients ayant une HTA modérée à sévère (HTA de grade 2 ou 3), une HTA résistante, une HTA associée à une hypokaliémie spontanée ou induite par des diurétiques, ou une HTA associée à un incidentalome surrénal (1). Les recommandations françaises préconisent en plus de rechercher un HAP chez les patients ayant un retentissement sur les organes cibles ou une morbidité cardiovasculaire disproportionnées avec le niveau et la durée d’évolution de l’HTA (4).

3. Etiologie

Les questions qui se posent devant un HAP sont celles de l’étiologie tumorale ou non et du caractère familial ou sporadique. D’un point de vue thérapeutique, on différencie les formes unilatérales des formes bilatérales. En effet les formes unilatérales peuvent bénéficier d’un traitement chirurgical et les formes bilatérales seront traitées médicalement.

Les formes unilatérales regroupent
— L’APA ou adénome de Conn : hypersécrétion localisée au sein d’un adénome unique
— Les hyperplasies unilatérales des surrénales : hypersécrétion unilatérale d’aldostérone sans adénome visualisé au scanner
— Les corticosurrénalomes (exceptionnelles formes malignes).

Les formes bilatérales regroupent les hyperplasies bilatérales des surrénales et les formes familiales .

4. Diagnostic

L’HAP induit une HTA qui peut être associée à une hypokaliémie. Il n’y a cependant pas de signe clinique spécifique. L’hypokaliémie peut être symptomatique avec des crampes, des dysesthésies et peut provoquer des troubles du rythme cardiaque. Le diagnostic d’HAP repose sur des critères biologiques gérés en deux étapes : le dépistage qui repose sur la détermination du rapport aldostérone/rénine (RAR), suivi d’un test de confirmation.

4.1 - Dépistage

La rénine et l’aldostérone fluctuent en fonction de la volémie, de la kaliémie et de nombreuses interférences médicamenteuses. Les fluctuations de la rénine et de l’aldostérone sont généralement parallèles, si bien que le RAR est moins variable que ces deux hormones prises séparément.

Il convient cependant de contrôler autant que possible les facteurs de variation :
— le matin, plus de 2 heures après le lever
— en position assise depuis au moins 15 minutes
— en régime normosodé (natriurèse 100 à 200 mmol/24h)
— en normokaliémie
— après arrêt des antihypertenseurs et des œstrogènes

Les inhibiteurs calciques non dihydropyridines et les alpha-bloquants médicaments ont un profil neutre et peuvent être maintenus s’il existe une HTA sévère.

Tableau 1 : Interaction et arrêt des antihypertenseurs

Les recommandations françaises insistent sur la variabilité des dosages et la difficulté d’utiliser des normes établies par d’autres laboratoires et surtout avec d’autres techniques que celles utilisées dans le laboratoire utilisé. Les valeurs proposées à titre indicatif sont une valeur de RAR > 63 pmol/l. Pour éviter de prendre en compte une élévation du RAR liée uniquement à une valeur très basse ou indétectable de la rénine, nous affectons une valeur de 5 mU/l à toute valeur de rénine active < 5 mUI/l (Le facteur de conversion pour l’aldostérone est : 1 pmol/l = 1 pg/ml x 2,77). Le facteur de conversion pour la rénine active peut être 1 mUI/L = 1 pg/ml x 1,6 à 1,8 (selon la trousse de dosage)

Il est à noter que les normes ont changé lorsque les dosages d’aldostéronémie sont réalisés par des techniques de spectrométrie de masse. Dans ces conditions, le RAR est élevé lorsqu’il est supérieur à 46 pmol/mUI (avec une rénine à 5 mUI/l lorsqu’elle est inférieure à 5 mUI/l).

De par la variabilité des dosages hormonaux et le caractère pulsatile de la sécrétion d’aldostérone, il est essentiel de répéter les dosages à plusieurs reprises. En effet, au moins deux dosages montrant une augmentation du RAR sont nécessaires pour poursuivre les investigations.

4.2 Confirmation

La dissociation rénine-aldostérone mesurée par l’élévation du RAR est un argument majeur pour le diagnostic d’HAP. Cependant c’est un examen de dépistage peu spécifique. Il est donc nécessaire de confirmer le diagnostic d’HAP avant de poursuivre les explorations.

Les recommandations américaines prônent l’utilisation d’un test de freination : charge orale en sodium, perfusion de soluté sodé isotonique, test au captopril ou à la fludrocortisone (1).

Le test plus utilisé et le plus étudié est la charge en sel intraveineuse dont la sensibilité diagnostique est de 73%, et la spécificité de 76% en utilisant un seuil d’aldostérone plasmatique de 6,8 ng/dl (188 pmol/l). Parmi les différents tests, c’est le meilleur compromis entre performances et contraintes. Il consiste en une perfusion de 4 litres de soluté salé physiologique (à 9‰) sur 4h, avec dosage de l’aldostérone à T0 et à T4h. Le seuil utilisé pour ce test varie entre 138 et 277 pmol/l après freination.

Figure 2 : Démarche diagnostique dans l’HAP selon la recommandation américaine (Funder 2016)

Cependant, ces tests n’ont été évalués que rétrospectivement, dans des séries de petite taille et généralement en comparaison les uns avec les autres. Une alternative pour confirmer le diagnostic d’HAP est de vérifier que le patient a une hypersécrétion absolue d’aldostérone, avec des concentrations élevées dans le plasma et/ou dans les urines : la combinaison d’un RAR élevé et d’une concentration d’aldostérone élevée permet de distinguer l’HAP de l’HTA essentielle à rénine basse. Il est possible que cette approche conduise à des faux négatifs.

Les recommandations françaises proposent d’accepter le diagnostic d’HAP chez les patients qui ont des dosages de base francs avec notamment une élévation importante des concentrations d’aldostérone. Les tests dynamiques sont réservés aux cas plus litigieux (Aldostéronémie dans les valeurs élevées de la normale)

Figure 3 : Démarche diagnostique dans l’HAP selon la recommandation française (4)

4.3 Imagerie

Une fois le diagnostic hormonal d’HAP confirmé, les patients ont une imagerie surrénale le plus souvent par scanner. L’objectif est double :
— Rechercher un adénome producteur d’aldostérone (APA) typique, décrit comme un nodule surrénal unique, de 10 à 20 mm de grand axe, de densité spontanée inférieure à 10 Unités Hounsfield, sans lésion de la surrénale controlatérale
— Eliminer une tumeur maligne

Le scanner suggère mais ne permet pas d’affirmer la présence d’un HAP unilatéral. Les incidentalomes de petite taille sont en effet fréquents et peuvent être associés à une hyperplasie bilatérale. Plusieurs études ont montré que si la décision de surrénalectomie n’était prise que sur le scanner, 50% des décisions seraient erronées (8).

Figure 4 : Imagerie surrénale au scanner non injecté. A : Nodule surrénal droit typique à droite, B : Hyperplasie de la surrénale gauche

4.4 Le cathétérisme veineux surrénal

L’examen de référence pour confirmer un HAP latéralisé est le cathétérisme veineux surrénal [KTVS]. Il consiste en l’introduction de cathéters dans la veine cave inférieure jusqu’aux veines surrénales, pour prélever du sang simultanément dans les deux effluents surrénaux et dans la veine cave. On mesure l’aldostérone et le cortisol.

Figure 5 : Cathétérisme des veines surrénales. Le critère de succès "technique" du prélèvement (cathétérisme de la veine surrénale) est l’obtention d’une cortisolémie surrénale (2 x la cortisolémie de la veine cave inférieure). Le critère de latéralisation est un rapport aldostérone/cortisol 4 fois plus élevé d’un côté. La latéralisation de la sécrétion d’aldostérone est le meilleur critère de réponse à la chirurgie.

La mesure du cortisol permet de vérifier que le cathétérisme des veines surrénales a été sélectif : l’examen n’est valide que si le rapport de concentration du cortisol entre veine cave et veine surrénale dépasse un seuil de sélectivité (généralement > 2) des deux côtés. Si cette condition est remplie, on compare le rapport aldostérone sur cortisol entre les deux veines surrénales ; le KTVS est latéralisé si ce rapport dépasse un seuil de latéralisation (généralement 4).

Des recommandations récentes insistent sur le fait que cet examen doit être réalisé par un opérateur entraîné ; les échecs techniques sont d’environ 5-10 % et les complications sérieuses 1,0 % (5). Elles précisent qu’on peut se passer de KTVS en cas d’HAP avant 35 ans, en présence d’un nodule typique et d’une surrénale opposée normale au scanner. En effet, dans ces circonstances chez des patients jeunes, la prévalence des incidentalomes non sécrétants est très faible.

Une étude randomisée remet en question la place du cathétérisme des veines surrénales. En effet, elle montre que les patients pris en charge (traitement par bloqueur du récepteur minéralocorticoïde ou surrénalectomie) sur la base des résultats du cathétérisme des veines surrénales ou sur la base des résultats du scanner, ont le même bénéfice tensionnel. Cependant 20% des patients opérés sur la base des résultats du scanner gardent un hyperaldostéronisme primaire en post opératoire. Actuellement, le KTVS reste le seul moyen de définir une forme latéralisée chez les patients ayant deux surrénales normales ou deux surrénales pathologiques sur le scanner.

4.5 Génétique

Plus de 90% des HAP sont apparemment sporadiques mais 4 formes familiales autosomiques dominantes ont été décrites :
— L’hyperaldostéronisme familial [FH] de type 1 OMIM # 103900 est aussi appelé Glucocorticoid Remediable Aldosteronism (GRA) ou hyperaldostéronisme suppressible par la dexaméthasone. Il est dû à un gène hybride CYP11B1/CYP11B2 de l’aldostérone synthase - 11 hydroxylase porté par le chromosome 8. A cours de cette entité, l’aldostérone est sous le contrôle de l’ACTH, et donc freinable par les glucocorticoïdes comme la dexaméthasone. Sa prévalence est estimée à 0,3% des patients atteints d’HAP, mais peut atteindre 3% dans les cohortes pédiatriques. Le phénotype est une HTA précoce avec une hypokaliémie modérée et inconstante, une rénine basse et une élévation variable du niveau de l’aldostérone plasmatique. Le diagnostic doit être évoqué devant la notion d’HAP/hypertension familial, survenant volontiers avant 40 ans et parfois compliqué d’accident vasculaire cérébral. Le degré d’hyperaldostéronisme est volontiers modéré, compte tenu de la sévérité de l’HTA et de l’hypokaliémie. L’hypertension est en effet liée à la présence de corticoïdes chimériques notamment le 18 oxo-cortisol doté d’un fort pouvoir minéralocorticoïde. Un test génétique permet la reconnaissance, supplantant l’approche hormonale.
— Le FH de type 2 OMIM # 605635 est défini par la présence d’au moins 2 cas d’HAP chez des apparentés du premier degré en l’absence du gène hybride CYP11B1/CYP11B2. Le gène en cause n’a pas été identifié. Sa prévalence est estimée entre 2,8 et 6% des HAP.
— Le FH de type 3 (FH3) a été décrit en 2011 dans quelques familles. Le gène muté est KCNJ5 qui code pour un canal potassique appelé Kir3.4. Le phénotype est variable.
— Le FH de type 4 est lié à une mutation du gène CACNA1D qui code pour un canal calcium

Ces formes familiales constituent moins de 10% des HAP mais la découverte des gènes responsables a conduit à des avancées majeures dans la compréhension de la pathogénie de l’HAP.

5. Complications

Plusieurs études ont montré que, à PA égale, les complications CV sont plus fréquentes dans l’HAP que dans l’HTA essentielle. Les patients ayant un HAP ont une masse ventriculaire gauche plus élevée, une dysfonction diastolique plus fréquente, et une augmentation du risque^? d’IDM^?, d’AVC^? et de fibrillation atriale par comparaison à des hypertendus essentiels appariés sur le niveau de PA, la durée de l’HTA, l’âge et le sexe (6).

Au niveau rénal, plusieurs études ont montré la relation qu’une concentration élevée d’aldostérone était associée à une réduction du DFG^? et à une microalbuminurie.

6. Traitement

Ainsi, le traitement de l’HAP a trois objectifs :
— le contrôle de la kaliémie,
— la guérison de l’HTA ou l’amélioration de son contrôle,
— et la réduction de l’hypersécrétion d’aldostérone.

6.1 Traitement chirurgical

Chez les patients ayant un HAP unilatéral, le traitement le plus logique pour atteindre ces objectifs est la suppression de l’hypersécrétion d’aldostérone par la surrénalectomie. La laparoscopie est la voie d’abord de référence, en raison de sa faible morbidité et de séjours hospitaliers plus courts. La durée moyenne d’une surrénalectomie laparoscopique varie de 2 à 3 heures, avec un taux de conversion en chirurgie ouverte de 3,4% et un séjour moyen de de 3 jours.

Figure 6 : Coupe macroscopique d’un adénome de Conn. L’adénome est une tumeur arrondie bien limitée de couleur chamois ou safran, riche en inclusions lipidiques, son diamètre habituel est de 10 à 20 mm (moyenne 17 mm). La glande surrénale gauche est en cause plus souvent et les tumeurs sont bilatérales dans environ 50% des cas.

La surrénalectomie normalise la kaliémie et abolit l’hypersécrétion d’aldostérone chez plus de 90% des patients ayant un HAP unilatéral. Le taux de guérison de l’HTA est de 40% dans les séries de plus de 50 patients publiées après 2000 (cf Figure 7). Lorsque la surrénalectomie ne guérit pas l’HTA, elle amène une réduction de systolique de –25 à –40 mmHg, associée ou non à une réduction du score de traitement (généralement –1 à –2 classes de médicaments). Si l’on prend en compte la guérison et l’amélioration, 74 à 100% des patients tirent un bénéfice tensionnel de l’intervention (7).

Figure 7 : Bénéfice tensionnel du traitement chirurgical

Beaucoup de facteurs prédictifs de la persistance d’une HTA ont été recherchés, parmi lesquels le sexe masculin, l’âge, la présence d’antécédents familiaux d’HTA, la durée de l’HTA, le niveau de PA, l’IMC^?, la kaliémie préopératoire, et l’existence d’une artériosclérose (7). Ces paramètres doivent être considérés avec précaution car aucun ne ressort dans toutes les études. À l’échelon individuel, il est impossible de prédire l’issue tensionnelle à ce jour. Ainsi, il est donc essentiel de discuter avec le patient avant la réalisation du KTVS, des différentes prises en charge possibles, en cas de forme latéralisée. Si le patient n’est pas candidat à la chirurgie, il n’y a pas d’indication à lui proposer un cathétérisme des veines surrénales.

6.2 Traitement médical

Le traitement médicamenteux est le traitement de référence des formes bilatérales. Il repose en premier lieu sur les antagonistes du récepteur minéralocorticoïde : la spironolactone et l’éplérénone.

— La spironolactone (Aldactone®)
C’est le médicament de référence. Cet antagoniste de l’aldostérone se lie par compétition à son récepteur et empêche la liaison de l’aldostérone ou de toute autre hormone minéralocorticoïde avec le récepteur. La pharmacocinétique de la spironolactone peut poser problème à l’introduction du traitement (efficacité retardée, notamment sur la kaliémie) et à son arrêt (effet rémanent pendant plusieurs jours). La spironolactone agit également sur les récepteurs de la progestérone et des androgènes. Les conséquences sont une incidence^? élevée d’effets indésirables tels qu’une dysfonction érectile, une gynécomastie douloureuse chez l’homme et des dysménorrhées chez la femme. Ces effets sont dose-dépendants : l’incidence des gynécomasties chez l’homme est de 6,9% après 6 mois pour une posologie < 50 mg/jour et de 52%, lorsque la posologie dépasse 150 mg/jour. Ainsi, il est de plus en plus courant de prescrire aux patients de faibles doses de spironolactone et de les associer à des antihypertenseurs non spécifiques de type diurétiques thiazidiques, bloqueurs des canaux calcium …

— L’éplérénone (Inspra®)
Cet antagoniste spécifique du MR n’a pas d’effet anti-androgénique comme la spironolactone. C’est une alternative à la spironolactone intéressante par sa meilleure tolérance. Cependant, il est moins efficace que la spironolactone. L’éplérénone peut actuellement être prescrite en France avec une recommandation temporaire d’utilisation. Une étude multicentrique randomisée en double aveugle a montré qu’après 16 semaines de traitement, la réduction de PAS^?/PAD^? était moindre sous éplérénone (-10/-6 mmHg) que sous spironolactone (-27 /-13 mmHg)(8).

Figure 8 : Structure chimique comparée de la spironolactone et de l’éplérénone

— Alternatives
Lorsque ces antagonistes ne suffisent pas à contrôler la PA, il est possible d’adjoindre des antihypertenseurs non spécifiques. L’amiloride (Modamide ®) bloque le canal ENaC et améliore le contrôle de la kaliémie mais a peu d’effet sur la PA. Ainsi ce médicament est très utilisé pour contrôler la kaliémie. En effet il est beaucoup plus efficace et mieux toléré que la supplémentation potassique.
— De nouvelles molécules inhibant l’aldostérone synthase sont actuellement en cours de développement.