01d - Controverse : COVID 19, hypertension et bloqueurs du système rénine-angiotensine

La maladie à coronavirus 2019 (COVID19) est causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Ce virus a un taux de transmission (R0) plus élevé que le SRAS-CoV, apparu en 2002, et, chez certains patients, le COVID19 entraîne un syndrome de détresse respiratoire aiguë avec une morbidité et une mortalité élevées.

Selon les rapports initiaux en Chine, les patients atteints de forme grave de COVID19 étaient plus susceptibles d’avoir des antécédents d’hypertension, de maladie rénale chronique, de maladie cardiovasculaire ou de diabète que ceux atteints d’une forme moins grave. Cependant, ces études avaient de nombreux facteurs de confusion, car les patients atteints de maladies cardiovasculaires sont plus âgés et donc plus susceptibles de présenter d’autres comorbidités. Il y a aussi une très forte proportion de sujet âgés fumeurs en Chine (70%). Dans d’autres pathologies infectieuses virales (grippe et autres infections à coronavirus), les mêmes associations ont été observées.

1. La controverse ...

Sur la base des études expérimentales avec le SRAS-CoV initial de 2002, il est acquis que l’enzyme de conversion de l’angiotensine de type 2 (ECA2) est la porte d’entrée cellulaire du coronavirus. Des modèles animaux plus anciens avaient aussi suggéré que les bloqueurs du système rénine-angiotensine (BSRA^? = IEC^? ou ARA2^?) pourraient surexprimer et suractiver ACE2 dans les tissus cardiaque et rénaux. Il n’en a pas fallu davantage pour que germe l’hypothèse que les BSRA pourraient favoriser l’infection à SRAS-CoV2 et la survenue des formes graves. La controverse a enflé dans les milieux scientifiques et suscité de très nombreuses publications (environ 3500 en 1 an !) dont largement plus de la moitié sont des commentaires éditoriaux ou des prises de positions et non pas des données factuelles. Ce cours fait le point sur cette controverse qui semble retomber après la 1ère année épidémique.

2. Covid et ECA2

L’enzyme de conversion de l’angiotensine de type 2 (ECA2) est une enzyme membranaire du SRA^? qui est exprimée à la surface des cellules épithéliales alvéolaires de type 2 dans les poumons, ainsi que sur les cellules de nombreux autres tissus (coeur, vaisseaux, rein entre autres). L’ECA2 agit comme le récepteur de la protéine spike (S) du SRAS-CoV-2, par laquelle le virus pénètre les cellules hôtes. L’ECA2 est également le récepteur du CoV-SARS décrit précédemment ; toutefois, l’affinité du CoV-SARS-2 pour l’ECA2 est 10 à 20 fois plus élevée que celle du CoV-SARS, ce qui pourrait expliquer sa transmissibilité plus élevée. La liaison de la protéine S à l’ECA2, ainsi que le clivage protéolytique de l’ECA2 par la sérine-protéase 2 transmembranaire (TMPRSS2), facilitent l’entrée du virus dans les cellules, la réplication virale et la transmission de cellule à cellule.

L’ECA2 partage environ 60% d’homologie avec l’ECA1, mais contrairement à ECA1, ECA2 est insensible aux IEC, et fonctionne comme une enzyme de contre-régulation du SRA. L’ECA2 convertit l’angiotensine 2 en angiotensine 1-7 (Ang 1-7), qui agit sur le récepteur Mas (MasR), exprimé sur diverses lignées cellulaires dans de nombreux tissus cardiovasculaires et rénaux (mais aussi les cellules épithéliales alvéolaires de type 2), et abaisse légèrement la pression artérielle par un effet vasodilatateur et natriurétique. L’angiotensine 1-7 a aussi des propriétés anti-oxydantes, anti-fibrosantes et anti-inflammatoires via la production d’oxyde nitrique.

Ces effets s’opposent donc directement à ceux induits par la signalisation ECA1-Angiotensine 2 qui, via le récepteur de l’angiotensine de type 1 (AT1R), augmente la pression artérielle en induisant une vasoconstriction, la réabsorption rénale de sodium, et augmente le stress oxydatif pour favoriser l’inflammation et la fibrose. Les composants des deux voies du SRA sont co-exprimées dans la majorité des tissus chez l’homme et agissent à la fois de manière paracrine et autocrine ; ainsi, l’équilibre entre ces voies détermine - au moins en partie - si une lésion tissulaire se produira ou non en réponse à un stimulus, en particulier dans le cœur et les reins.

L’expression de l’ECA2 serait augmentée, quoique de façon inconstante, dans les tissus pulmonaires chez les patients hypertendus, les patients diabétiques de type 1 ou de type 2, ou ceux avec une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). En revanche, il n’y a pas d’étude animale ou chez l’homme démontrant de façon inéquivoque une surexpression de l’ECA2 dans les tissus pulmonaires avec les BSRA. Une seule étude chez la souris n’a pas retrouvé d’effet détectable des IEC/ARA2 sur l’expression ou l’activité de ECA2 dans les poumons (Wisocki 100).

De plus, même si les IEC et les ARA2 augmentent l’expression de l’ECA2, cela ne signifie pas nécessairement qu’ils augmentent l’infectivité du virus. Après fixation du virus sur l’ECA2, le virus et ECA2 sont internalisés et il se produit une down-régulation de l’expression tissulaire de l’enzyme avec pour conséquence un défaut de dégradation de l’angiotensine 2. Cette down-régulation favoriserait ainsi l’action prédominante et délétère de l’angiotensine 2 sur le poumon et sur le cœur en induisant une vasoconstriction, un remodelage du myocarde et une augmentation de la perméabilité vasculaire. Il n’est pas très clair à l’heure actuelle si il existe une différence d’effet moléculaire entre les IEC et les ARA2.

Figure 1. Effets potentiels des IEC et des ARA2 sur le SRA et l’infection COVID19. SARS-CoV-2 se lie à ECA2 via la protéine de pic et induit l’internalisation et la dégradation de ECA2, ce qui aboutit à une augmentation de l’angiotensine 2, une diminution de l’angiotensine 1-7 avec un effet global pro-inflammatoire et pro-fibrosant. A gauche il n’y a pas d’IEC ou d’ARA2 ; à droite, IEC ou ARA2 pourraient augmenter la production d’angiotensine 1-7 avec un effet anti-inflammatoire et anti-fibrosant. Les pointillés à droite représentent l’augmentation théorique de l’expression membranaire de ECA2 par les IEC ou ARA2. AT1 R, récepteur à l’angiotensine de type 1 ; AT2 R, type 2 ; MasR, récepteur Mas.

3. Les ARA2 : Une éventuelle thérapie COVID-19 ?

A l’inverse, il y a également des observations suggérant qu’une augmentation de l’ECA2 pourrait avoir des effets bénéfiques. Les ARA2 augmentent l’angiotensine 2 disponible en entrant en compétition avec le même récepteur ce qui suggère qu’une liaison accrue de l’angiotensine 2 au domaine catalytique de l’ECA2 pourrait induire un changement structurel de l’ECA2 défavorable à la liaison et à l’internalisation de COVID19.

Dans des modèles murins d’infection à coronavirus, l’atteinte pulmonaire est réduite par le blocage du SRA. Au cours de l’infection humaine à COVID19, on observe une augmentation de la concentration des marqueurs de souffrance myocardique. Cette augmentation est d’autant plus importante que la maladie progresse et que l’état clinique se dégrade. Expérimentalement les animaux ayant une délétion du gène codant pour l’ECA2 ont une atteinte myocardique majeure induite par l’excès d’angiotensine 2. Au cours de l’épidémie de SRAS, chez 35% des patients autopsiés, on observait la présence de matériel viral dans le tissu myocardique et une diminution de l’expression de la protéine ECA2.

D’autres études suggèrent en outre que les IEC et les ARA2 pourraient avoir un effet bénéfique sur les patients atteints de COVID-19 en réduisant les lésions pulmonaires.
— L’ECA2 est significativement régulé à la baisse dans différents modèles animaux de lésions pulmonaires graves, et l’ARA2 losartan atténue les lésions pulmonaires aiguës graves chez les souris auxquelles on a injecté la glycoprotéine « spike » du SRAS-CoV (qui a une structure très similaire à celle du COVID19).
— Dans les modèles expérimentaux, le blocage ou l’invalidation génétique (knock-out) de l’ECA2 a entraîné une aggravation des lésions pulmonaires et une réduction de la survie des animaux après une infection par le virus respiratoire syncytial.
— Dans une étude pilote chez des patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë, l’ACE2 humaine recombinante administrée par voie intraveineuse a diminué les taux d’Ang II et augmenté les taux d’Ang-1-7 dans le plasma, mais n’a pas eu d’effet sur la physiologie pulmonaire ni sur la survie (Khan 2017).

Ces données ont conduit à la mise en place de deux protocoles pour l’infection à COVID-19.
— Dans le premier protocole, il est envisagé d’évaluer l’intérêt d’une protéine recombinante d’ECA2.
— Dans l’autre protocole, les investigateurs vont évaluer l’intérêt du losartan chez des patients ayant une infection COVID19 et non préalablement traités par bloqueurs du SRAA.

Notons enfin qu’il existe une interaction entre ECA2, l’infection SARS-CoV2 et la thrombose, si fréquente dans le COVID19. La voie ECA2/Ang-1-7 est cruciale pour maintenir l’intégrité de l’endothélium vasculaire, en partie par la libération d’oxyde nitrique, et est exprimée par les plaquettes et donc régule l’inflammation vasculaire et la cascade de la coagulation. Les souris invalidées pour ECA2 surexpriment l’interleukine-6, la protéine chimioattractante MCP-1 et la molécule d’adhésion VCAM-1. SRAS-CoV-2, via la protéine Spike, se lie directement et active les plaquettes, et stimule la libération de facteurs de coagulation et de cytokines inflammatoires par les plaquettes, alors que l’ECA2 humain recombinant supprime ces effets.

4. Les dernières données cliniques sont rassurantes

Une série d’articles actualisés au fil des parutions de publication a été mise en place par la revue Annals of Internal Medicine. Le résumé de ces articles avec des données actualisées en Mars 2023 est présenté ci-dessous.

Question 1 : L’utilisation d’IEC ou d’ARA2 avant l’infection par le SARS-CoV2 augmente-t-elle le risque^? de Covid 19 ?

Les données montrent que l’utilisation d’un IEC ou d’un ARA2 n’est pas associée à une probabilité plus élevée de résultats positifs aux tests de dépistage du SRAS-CoV-2 (degré de certitude élevé). Les données les plus récentes comprennent les résultats d’un essai contrôlé randomisé et de quatre grandes études de base de données qui comprenaient des patients présentant un mélange de gravité de la maladie. Ces études ont systématiquement conclu que l’utilisation d’un IEC ou d’un ARA2 n’était pas associée à un risque plus élevé d’infection par le SRAS-CoV-2, résultats qui sont en outre soutenus par 5 revues systématiques ou méta-analyses^?. Ces donnée sont stables, ce qui signifie que les études futures ne sont pas susceptibles de modifier ces conclusions.

Question 2 : L’utilisation d’IEC ou d’ARA2 est-elle associée à une maladie Covid-19 plus grave ?

L’analyse basée sur 78 études (77 études d’observation et 1 essai contrôlé randomisé) montre que l’utilisation d’IEC ou d’ARA avant la maladie du COVID-19 n’est pas associée à une gravité accrue (degré de certitude élevé). Les résultats sont soutenus par plusieurs revues systématiques ou méta-analyses.

Les résultats sont maintenant disponibles pour 2 essais qui ont comparé la gravité de la COVID-19 et la mortalité chez les adultes qui ont poursuivi ou interrompu le traitement par IEC ou ARA une fois la COVID-19 diagnostiquée ; le troisième essai a été suspendu en raison de difficultés de financement et d’une faible incidence^? de COVID-19 sur le site de l’étude.

Dans l’essai REPLACE COVID, un essai randomisé, ouvert et multicentrique mené auprès de 152 adultes, la poursuite du traitement par les IEC ou les ARA2 n’a pas entraîné d’aggravation de la maladie, mesurée par un critère combinant le délai avant le décès, la durée de la ventilation mécanique, la durée du traitement de substitution rénale ou du traitement vasopresseur, et le dysfonctionnement de plusieurs organes.

L’essai BRACECORONA (suspension des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine et de l’enzyme de conversion de l’angiotensine chez les patients hospitalisés atteints d’une infection à coronavirus) réalisé au Brésil auprès de 659 adultes présentant une COVID-19 légère à modérée n’a pas trouvé de différence significative en termes de survie et de sortie de l’hôpital dans le groupe « poursuite du traitement par IEC ou ARA2 » vs^? le groupe « arrêt ». Ces données soutiennent la conclusion selon laquelle l’utilisation d’IEC ou d’ARA avant la maladie COVID-19 n’est pas associée à une gravité accrue.

Ces donnée sont stables, ce qui signifie que les études futures ne sont pas susceptibles de modifier ces conclusions.

Question 3 : Quels sont les avantages et les inconvénients d’initier un traitement par un IEC ou un ARA2 chez les patients atteints de Covid-19 ?

Une recherche documentaire actualisée jusqu’à fin 2022, a identifié 285 articles potentiellement pertinents et 7 essais randomisés terminés avec des résultats publiés totalisant 1392 patients.
Tous ces essais s’avèrent négatifs pour monter un bénéfice de l’introduction d’un traitement ARA2 sur l’évolution et la sévérité du COVID19 (degré d’évidence modéré).
Les 2 limites principales sont liées à :
— des taux de mortalité relativement bas dans ces études, source d’impércision
— tous les essais ont été réalisés et terminés avant la fin de 2021 avec le souche initiale de SARS-CoV2 et il n’est pas démontré (même si c’est probable) que ces mêmes résultats s’appliquent avec les variants circulants actuels.
Enfin 2 des 7 essais randomisés ont identifié un taux numériquement plus élevé d’événements indésirables dans les groupes ARA2 vs comparateur, ces EI étant essentiellement insuffisance rénale aiguë, hypotension et hyperkaliémie.

Depuis cette synthèse, quelques publications récentes comlètent le tableau d’ensemble.

L’essai REMAP-CAP, publié en 2023, a examiné l’effet de débuter un traitement par IEC ou ARA2 versus les soins standards chez 779 patients hospitalisés pour COVID-19, répartis sur 69 centres dans 7 pays, incluant majoritairement des cas graves [Lawler 2023]. La sévérité était définie par le besoin de soutien d’organe en soins intensifs. Le traitement durait jusqu’à 10 jours ou jusqu’à la sortie hospitalière. L’étude a été stoppée prématurément pour raisons de sécurité, montrant chez les patients graves des jours sans soutien d’organe médians de 10 pour les IEC et 8 pour les ARA2, contre 12 pour les soins standards. Ces résultats suggèrent une détérioration potentielle avec les traitements testés. La probabilité que ces traitements empirent les issues était de 95% pour les IEC et 98,1% pour les ARA2. La taille modeste de l’essai et le retrait du consentement d’environ 5% des participants, ainsi que l’inachèvement du traitement chez plus de la moitié dans le groupe ARA2, principalement à cause d’hypotensions, ajoutent de l’incertitude aux conclusions. Toutefois, il semble que commencer un BSRA chez des patients gravement malades avec COVID-19 peut aggraver le pronostic.

En comparaison, d’autres études sur les BSRA chez les patients COVID-19 montrent des résultats variés, REMAP-CAP étant unique dans son recrutement de cas sévères. Les études antérieures, y compris CLARITY, n’ont pas indiqué de préjudice significatif avec les BSRA, la plupart utilisant des ARA2. Le préjudice observé dans REMAP-CAP ne semble pas lié directement au SRA ou au SARS-CoV-2, mais à la condition critique des patients recrutés, les BSRA étant généralement évités dans ces cas pour risque d’hypotension et de dysfonction rénale. Pour les patients non graves, la continuation des BSRA n’aurait pas d’effet négatif sur le pronostic.

L’essai REMAP-CAP a évalué l’efficacité des IEC et des ARA2 chez 779 patients adultes hospitalisés pour COVID-19 dans 69 centres de 7 pays, dont 721 gravement malades. La maladie grave nécessitait un soutien d’organes en unité de soins intensifs. Le traitement durait jusqu’à 10 jours ou jusqu’à la sortie. Ni les IEC ni les ARA2 n’ont montré de bénéfice significatif en termes de jours sans soutien d’organes, avec une probabilité de 95 % d’aggraver les résultats chez les patients gravement malades. Les résultats étaient non concluants chez les patients non gravement malades en raison du faible nombre. REMAP-CAP a été arrêté pour des raisons de sécurité. Environ 5 % des patients ont retiré leur consentement, et jusqu’à 55,9 % n’ont pas pris le traitement complet, souvent à cause d’hypotension.

Self et al. ont décrit en 2023 dans le cadre du programme ACTIV-4 deux essais en double insu sur des modulateurs du SRA, le TXA-127 et le TRV-027 chez des patients COVID-19 sévères, sans montrer de bénéfice significatif face au placebo [Self 2023]. Ces 2 modulateurs du SRA sont le TXA-127 qui est une angiotensine 1-7 synthétique, et le TRV-027, une beta-arrestine ligand du récepteur de type 1 de l’angiotensine 2 (AT1R). Les essais, incluant respectivement 343 et 290 patients, ont été arrêtés prématurément pour faible efficacité potentielle. Aucune amélioration en termes de jours sans oxygène n’a été observée, et une tendance vers une mortalité accrue avec TRV-027 a été notée, soulignant l’incertitude due aux petites tailles d’échantillon et déséquilibres initiaux.

Ni les essais ACTIV-4 ni REMAP-CAP n’appuient l’hypothèse selon laquelle l’infection par le SARS-CoV-2 entraîne une activité nocive non contrôlée de l’angiotensine II qui pourrait être atténuée par l’inhibition du SRA. L’ensemble des données montre que les IEC et les ARA2 ne devraient pas être initiés comme traitement pour le COVID-19, en particulier chez les patients gravement malades [Lee 2023]. Inversement, les preuves issues des essais de sevrage randomisés suggèrent que le traitement existant avec un BSRA ne doit pas être arrêté chez les patients atteints de COVID-19 non gravement malades s’il est prescrit pour une indication importante (par exemple, insuffisance cardiaque).

5. Que retenir de l’avalanche de données, et que recommander aux patients ?

La plupart des experts sont catégoriques sur le fait que ces controverses ne doivent pas influencer la pratique clinique ni la prescription des BSRA à l’heure actuelle. Les IEC et les ARA2 sont prescrits dans plusieurs indications comme l’hypertension, les maladies coronariennes , les néphropathies albuminurique et l’insuffisance cardiaque. Les conséquences de l’arrêt de ces médicaments varient en fonction de l’indication :
— Chez les patients hypertendus non compliqués, d’autres classes de médicaments sont disponibles sous réserve d’une efficacité comparable.
— Chez les patients avec une néphropathie albuminurique progressive ou une insuffisance cardiaque avec fonction ventriculaire gauche altérée, les BSRA sont des indications prioritaires et l’arrêt de ces médicaments est associé à une perte de chance et une diminution de la survie.
Une étude récente a montré que les patients avec une maladie rénale avancée qui ont arrêté de prendre des IEC/ARA2 ont augmenté leur mortalité de 39% sur deux ans (Qiao 2020). L’arrêt des BSRA augmente aussi le risque de décompensation cardiaque, comme cela a été observé au cours de l’essai Quinapril Heart Failure dans l’insuffisance cardiaque (Pflufelder 1993), ou dans l’essai TRED-HF qui concernait des patients ayant une insuffisance cardiaque asymptomatique (Haliday 2019). Outre les risques potentiels au niveau individuel, l’arrêt inapproprié des médicaments peut accroître le recours aux hospitalisations et exercer une pression supplémentaire sur des ressources médicales déjà limitées en contexte épidémique.

6. Position de l’ESH^?/ESC^?

Dans le cadre des recommandations sur la prise en charge de l’hypertension publiés en Juin 2023, l’ESH s’est postionnée sur l’impact du COVID et des interactions possibles avec les BSRA chez les patients hypertendus.
Selon l’ESH, le SARS-CoV-2, responsable de la pandémie de COVID-19, a profondément affecté la vie quotidienne et augmenté la mortalité, particulièrement chez ceux atteints de MCV, qui sont étroitement liées à l’hypertension. Dès les premiers mois de la pandémie [Xie 2022], et au cours de la première année [Khairy 2022], l’hypertension est apparue non seulement comme une comorbidité fréquente chez les patients atteints de COVID-19 [Pavey 2022], mais aussi comme un facteur augmentant le risque de formes sévères de la maladie [Khairy 2022, Pavey 2022]. Une étude en Italie a identifié l’hypertension comme un facteur prédictif indépendant de gravité de la COVID-19 [Corrao 2021]. Les patients hypertendus présentent une relation dose-réponse entre la PA^? systolique élevée et la sévérité de la COVID-19 [Pavey 2022], même en tenant compte de l’âge et d’autres comorbidités [Savoia 2019]. L’association entre l’hypertension et la gravité de la COVID-19 pourrait s’expliquer par les lésions organiques subcliniques causées par l’hypertension et des dysfonctionnements immunitaires associés.

La découverte que le SARS-CoV-2 utilise le récepteur ACE2 pour entrer dans les cellules et que les traitements par IEC et ARA2 pourraient augmenter l’expression d’ACE2 [Kreutz 2020] a soulevé des inquiétudes sur une possible augmentation de l’infectivité et de la sévérité de la COVID-19 chez les patients traités. Néanmoins, l’ACE2 a également des effets protecteurs contre les lésions pulmonaires, suscitant la crainte d’une interruption prématurée de ces médicaments vitaux. Les études observationnelles précoces [Mancia 2020, Reynolds 2020] et des méta-analyses [Zhang 2022, Bavishi 2021] ont montré que les BSRA n’influençent pas le risque d’infection, la gravité de la maladie, ni la mortalité. Une méta-analyse plus large a confirmé ces résultats, tout en soulignant les limites des études observationnelles [Loader 2022]. Malgré les recommandations de l’ensemble des sociétés savantes, y compris l’ESH [Kreutz 2020], contre l’interruption de ces traitements, une enquête a révélé qu’un nombre significatif de patients avaient cessé leur traitement, avec des conséquences potentiellement néfastes non quantifiées [ESH survey 2021].

Pour limiter la propagation de la COVID-19, les soins liés à l’hypertension ont été réduits, surtout durant le premier confinement, affectant notamment les patients avec hypertension sévère [Weber 2022, Nielsen 2022, Gotenda 2022]. Ceci a entraîné une baisse des consultations en personne et de l’adhésion aux traitements [Steiner 2023]. En réponse, des programmes de gestion à distance ont été développés, impliquant médecins, infirmières, et pharmaciens, utilisant la transmission de mesures de pression artérielle à domicile et des algorithmes basés sur des preuves [Lee 2023]. La pandémie a aussi encouragé l’adoption de la gestion virtuelle de l’hypertension comme une évolution positive dans ce domaine.
La pandémie a également impacté les modes de vie et comportements susceptibles d’affecter le contrôle de la PA et le risque cardiovasculaire, incluant l’activité physique, l’alimentation, la consommation d’alcool, le tabagisme, le stress, les habitudes de sommeil, et l’exposition à la pollution et au bruit. Une augmentation de la PA et un nombre accru de cas d’hypertension non contrôlée ont été observés, bien que les résultats varient selon les études [Gotenda 2022, Laffin 2022, Shah 2022].

La vaccination contre le SARS-CoV-2 a réduit l’incidence d’infarctus du myocarde et d’AVC^? post-COVID-19 [Jiang 2023, Kim 2022], sans toutefois indiquer un effet protecteur cardiovasculaire spécifique du vaccin. Cette réduction est plutôt due à l’impact systémique de l’infection par le SARS-CoV-2, au-delà de l’atteinte pulmonaire. Les études sur les vaccins n’ont pas montré d’augmentation significative de la PA ou de changements constants [Buso 2023], avec une faible proportion de cas d’augmentation de la PA post-vaccination rapportée à 3,2% dans des études observationnelles et des bases de pharmacovigilance [Angeli 2022]. Néanmoins, l’absence d’études randomisées empêche de tirer des conclusions fiables, et des fluctuations temporaires de la PA dues au stress ou à l’effet de blouse blanche peuvent contribuer à ces observations.

Pour le Long-COVID, le système cardiovasculaire est souvent impliqué, et l’hypertension préexistante pourrait légèrement augmenter le risque de symptômes persistants [Crook 2021, Thompson 2022]. L’hypertension est une raison commune de consultations post-COVID-19, mais des études à long terme sont nécessaires pour mieux comprendre ces interactions [Cohen 2022, Matsumoto 2023].