01b - Utilisation des ARA2 dans l’HTA

1. Mécanismes d’action

1.1. Pharmacologie

Les ARA2 bloquent sélectivement les récepteurs AT1 de l’angiotensine II, empêchant ainsi ses effets vasoconstricteurs, pro-inflammatoires et pro-fibrotiques. Contrairement aux IEC, ils n’inhibent pas la dégradation de la bradykinine, ce qui explique leur meilleur profil de tolérance [Shibata 2024].

• Les ARA2 peuvent être compétitifs (ex. irbésartan, valsartan) ou insurmontables (ex. candésartan).

• Certains ARA2 sont des prodrogues nécessitant une activation métabolique (ex. losartan transformé en EXP3174).

• Leur biodisponibilité varie selon les molécules, allant de 13 % pour l’éprosartan à 80 % pour l’irbésartan [Shibata 2024].

Une particularité pharmacologique du losartan est son effet uricosurique, lié à un mécanisme similaire au probénécide, qui diminue significativement l’uricémie. Cette propriété peut être bénéfique chez les patients présentant une hyperuricémie associée à un traitement diurétique thiazidique, qui a l’effet inverse [Shibata 2024].

Figure 1 : Structure chimique des pincipaux ARA2

1.2. Récepteurs de l’angiotensine II

Le récepteur AT1 est responsable des effets vasoconstricteurs, pro-inflammatoires et pro-fibrotiques de l’angiotensine II. Son blocage par les ARA2 est le mécanisme clé de leur action antihypertensive.

Le récepteur AT2, quant à lui, est faiblement exprimé à l’âge adulte mais peut être réactivé en cas de lésion vasculaire ou d’élévation tensionnelle. Il jouerait un rôle protecteur en favorisant la vasodilatation et l’inhibition de la croissance cellulaire. Les ARA2 bloquent AT1 tout en laissant AT2 libre d’exercer ses effets protecteurs, ce qui pourrait contribuer à leurs effets bénéfiques indépendants de la baisse de la pression artérielle [Sibata 2024].

Des études récentes ont mis en avant un effet potentiel des ARA2 sur la protection endothéliale via la stimulation du récepteur AT2 et l’augmentation de la production d’oxyde nitrique (NO). Toutefois, ces effets restent hypothétiques et nécessitent plus d’évidences cliniques [Shibata 2024].

Figure 2 : Vue d’ensemble du système rénine-angiotensine et de ses effets physiologiques

Figure 3 : Le système rénine-angiotensine et ses 3 sites potentiels d’inhibition : blocage de la rénine, blocage de la conversion de l’enzyme de conversion et blocage du récepteur AT1 de l’angiotensine II.

1.3. Effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les ARA2 entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de rénine, d’angiotensine I et d’angiotensine II, en supprimant le rétrocontrôle négatif exercé par l’angiotensine II sur la libération de rénine. Cependant, cette élévation d’angiotensine II ne produit pas d’effet vasoconstricteur, car les récepteurs AT1 sont bloqués [Shibata 2024]. Les concentrations d’aldostérone diminuent légèrement, mais cet effet est transitoire et insuffisant pour contrebalancer l’hyperaldostéronisme secondaire observé chez certains patients sous ARA2. L’ESC 2024 met en avant l’intérêt des ARA2 dans les comorbidités rénales et cardiovasculaires, notamment en néphroprotection chez les patients diabétiques avec protéinurie [ESC 2024].

2. Indications et résultats des principales études sur les ARA2

2.1. Hypertension :

L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) était un essai randomisé en double insu comparant 4605 patients traités par losartan à 4588 patients traités par aténolol. Chez des patients âgés de 65 à 80 ans avec une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) électrique, le losartan a réduit de 13 % le risque relatif sur le critère combiné principal (mortalité cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde (IDM)). La réduction du risque d’AVC a atteint 25 %, ainsi qu’une diminution de l’incidence du diabète et une régression plus marquée de l’HVG sous losartan. Chez les patients hypertendus diabétiques, la mortalité cardiovasculaire a été réduite de 25 % par rapport à l’aténolol, en grande partie grâce à une baisse du risque de mort subite.

Dans l’hypertension systolique isolée, le losartan a été associé à une réduction de 40 % du risque d’AVC et de 25 % du critère combiné principal par rapport à l’aténolol.

L’étude VALUE a inclus 15 245 patients hypertendus âgés de plus de 50 ans à haut risque cardiovasculaire, randomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l’amlodipine. Après 4,2 ans de suivi, aucune différence significative n’a été observée sur le critère de jugement principal (mortalité et morbidité cardiaque). Cependant, l’incidence d’IDM a été réduite sous amlodipine par rapport au valsartan (p<0,02), ce qui pourrait être lié à un meilleur contrôle tensionnel initial sous amlodipine.

2.2. Néphropathie diabétique

L’étude RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-insulin dependent diabetes with Angiotensin II Antagonist Losartan) a montré que le losartan réduit de 16 % le risque de doublement de la créatinine plasmatique, d’insuffisance rénale terminale (IRT) ou de décès par rapport à un traitement conventionnel (diurétique et/ou bêta-bloqueur). La réduction de l’IRT était de 25 % et celle du risque combiné IRT/décès cardiovasculaire de 30 %.

L’étude IDNT (Irbesartan Type II Diabetic Nephropathy Trial) a comparé l’irbésartan (à 300 mg/j), l’amlodipine (10 mg/j) et un traitement conventionnel chez des diabétiques de type 2 hypertendus avec néphropathie. L’irbésartan a réduit de 20 % le risque de progression vers l’IRT par rapport au traitement conventionnel et de 23 % par rapport à l’amlodipine.

L’étude IRMA II a montré que l’irbésartan à 150-300 mg/j permet de prévenir la progression de la microalbuminurie vers une néphropathie avérée chez des patients diabétiques hypertendus.

Malgré ces effets rénoprotecteurs, aucune des études n’a montré une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire isolée, probablement en raison d’un manque de puissance statistique (effectifs insuffisants).

3.3. Insuffisance cardiaque :

Les études n’ont pas mis en évidence de différence significative entre les IEC et les ARA2 sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire dans l’insuffisance cardiaque.

• Dans les études ELITE 1 et 2 et VAL-HEFT, **le losartan et le valsartan n’ont pas été supérieurs aux IEC.

• VAL-HEFT a confirmé que le valsartan est une alternative en cas d’intolérance aux IEC.

• L’association IEC + ARA2 pourrait apporter des bénéfices limités mais semble perdre son avantage en présence de bêta-bloqueurs.

D’après les recommandations ESC 2024, l’association systématique des IEC et ARA2 n’est plus recommandée, sauf dans des cas sélectionnés de dysfonction systolique résistante.

3.4. Indications reconnues des ARA2

Selon l’ESC 2024, les ARA2 sont indiqués en alternative aux IEC en cas d’intolérance, et de première intention dans certaines indications spécifiques :

• HTA avec HVG échographique ou électrique (LIFE).

• Néphropathie diabétique type 2 avec protéinurie (?300 mg/j) (RENAAL, IDNT, IRMA II).

• Insuffisance cardiaque avec FEVG réduite, en alternative aux IEC en cas d’intolérance (VAL-HEFT, ELITE II).

• Prévention secondaire des AVC chez les hypertendus à haut risque.

Les recommandations actuelles insistent sur l’évaluation individuelle du patient et l’éviction de l’association systématique IEC + ARA2, sauf exceptions ciblées.

3. Utilisation clinique des ARA2

3.1. Effets tensionnels :

Les ARA2 ont une efficacité antihypertensive comparable à celle des principales classes d’antihypertenseurs. Leur profil dose-réponse est relativement plat, avec une différence de réduction tensionnelle entre les doses initiales et maximales de 4 à 8 mmHg. En pratique, cette caractéristique simplifie leur titration, avec une seule étape d’ajustement posologique nécessaire pour la plupart des molécules. L’absence d’effets secondaires significatifs à forte dose permet d’envisager l’utilisation de doses élevées en toute sécurité [Shibata 2024].

Les principales propriétés pharmacocinétiques des ARA2 sont résumées dans le tableau suivant :

Les différences d’efficacité entre ces molécules sont modérées et influencées par les doses utilisées dans les essais cliniques. Par ailleurs, un biais de publication pourrait masquer certaines différences de réponse tensionnelle ?24 ?.

Figure 4 : Effets comparés du losartan et du telmisartan à doses croissantes sur la baisse tensionnelle évaluée en MAPA

3.2. Sous-groupes :

Les ARA2 ont une efficacité équivalente chez les sujets jeunes et âgés, ainsi que dans les deux sexes. Comme les IEC, ils sont moins efficaces en monothérapie chez les patients noirs, probablement en raison de différences de régulation du SRAA [Shibata 2024]. Une réponse tensionnelle comparable peut être obtenue avec des doses plus élevées ou en association avec un diurétique thiazidique [Shibata 2024].

3.3. Combinaison avec d’autres médicaments :

L’association ARA2 + diurétique thiazidique est la plus logique et efficace, avec un effet synergique démontré à faibles doses de thiazides (6,25 mg équivalent HCZ). Les études LIFE et VALUE ont confirmé cet effet additif ’ESC 2024].

Figure 5 : Synergie antihypertensive du losartan et de l’hydrochlorothiazide

L’association IEC + ARA2 a été étudiée dans certaines pathologies spécifiques :

• Néphropathies protéinuriques : réduction plus marquée de la protéinurie, mais risque accru d’hypotension, d’insuffisance rénale aiguë et d’hyperkaliémie (NEPHRON-D).

• Insuffisance cardiaque : l’étude VAL-HEFT suggère un bénéfice potentiel de cette combinaison, bien que son effet supérieur aux monothérapies ne soit pas clairement établi.

• HTA résistante : les études montrent des résultats contrastés, avec parfois peu d’effet tensionnel supplémentaire (ex. losartan + IEC), alors que d’autres travaux (ex. lisinopril + irbésartan) montrent un effet additif [Shibata 2024].

Les combinaisons ARA2 + BCC ou ARA2 + bêta-bloqueurs sont moins étudiées, mais il est probable qu’un effet additif soit présent, en particulier avec les dihydropyridines [Shibata 2024].

Figure 6 : Comparaison de l’efficacité de l’amlodipine et du telmisartan : Réduction tensionnelle en MAPA après 8 semaines de traitement. Noter la synergie d’effet : la combinaison à) demi-dose est plus efficace que chacune des monothérapies à dose pleine.

3.4 Effets métaboliques favorables des ARA2

Les diurétiques et bêta-bloqueurs favorisent l’apparition d’un diabète de novo. En revanche, les BCC, IEC et ARA2 réduisent significativement ce risque. L’effet protecteur des ARA2 sur l’apparition du diabète est particulièrement marqué dans les essais cliniques, avec une réduction du risque de 46 % par rapport aux diurétiques thiazidiques [Shibata 2024].

Figure 7 : Odds ratio de diabète de novo avec différentes classes d’antihypertenseurs

L’ensemble de ces données renforce l’intérêt des ARA2, non seulement pour leur efficacité tensionnelle et rénale, mais aussi pour leur profil métabolique protecteur.

3.5. Effets indésirables :

Les ARA2 sont généralement bien tolérés, avec une incidence d’effets indésirables comparable à celle du placebo. Les céphalées sont même plus fréquentes sous placebo que sous traitement par ARA2 [Shibata 2024].

• Toux : incidence beaucoup plus faible que sous IEC, similaire aux autres antihypertenseurs.

• Contre-indication en grossesse : risque tératogène comme les IEC.

• Effets rénaux et hyperkaliémie : identiques aux IEC, nécessitant une surveillance biologique rigoureuse.

• Entéropathie sévère avec l’olmesartan : syndrome pseudo-cœliaque (diarrhée, perte de poids, atrophie villositaire), ayant conduit à son déremboursement en France.

Figure 8 : Méta-analyse de l’incidence de la toux sous ARA2 comparée aux IEC 

Conclusion : Synthèse des recommandations ESC 2024

• Tolérance et efficacité : Les ARA2 sont bien tolérés, réduisent efficacement la pression artérielle en monothérapie et peuvent être combinés avec d’autres antihypertenseurs, notamment les diurétiques thiazidiques.

• Mécanisme d’action : Leur blocage sélectif du récepteur AT1 permet une action vasodilatatrice supplémentaire via le récepteur AT2, contribuant ainsi à leur effet antihypertenseur.

• Insuffisance cardiaque : Les essais cliniques ont démontré que les ARA2 améliorent la mortalité cardiovasculaire de manière équivalente aux IEC.

• Protection rénale : Dans le diabète de type 2 avec néphropathie, les ARA2 offrent une protection rénale comparable aux IEC.

• Prévention des AVC et diabète : Chez l’hypertendu avec HVG électrique, les ARA2 réduisent l’incidence des AVC et le développement de nouveaux cas de diabète, en comparaison aux bêta-bloqueurs, pour une baisse de pression équivalente.