01c - Controverse : faut-il associer un IEC + un ARA2 ?

1. Le système rénine-angiotensine et ses inhibiteurs

Dans les années 1990, la vision classique du système rénine-angiotensine est celle d’une cascade de substrats et d’enzymes.

La rénine, une aspartic protéase hautement sélective est sécrétée par l’appareil juxtaglomérulaire qui est la seule source de rénine active, alors que son précurseur la prorénine peut être sécrétée par d’autres tissus comme les glandes salivaires, le cerveau, le coeur et les vaisseaux. La rénine est une enzyme circulante qui clive l’angiotensinogène circulant, d’origine hépatique, au niveau de la liaison Leu10-Val11, et cette réaction constitue l’étape limitante du système rénine-angiotensine. Le produit de cette réaction le décapeptide angiotensine I, est lui-même transformé en octapeptide angiotensine II, sous l’influence de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. L’angiotensine II est considéré comme le principal effecteur du système rénine-angiotensine.

L’angiotensine 2 stimule deux récepteurs principaux :
— Le récepteur AT1 est responsable de la plupart des effets connus de l’angiotensine 2 : vasoconstriction, rétention hydrosodée, sécrétion d’aldostérone, prolifération cellulaire, en particulier des cellules musculaires lisses vasculaires, inflammation et enfin régulation du système (rétrocontrôle) en freinant la sécrétion de rénine au niveau de l’appareil juxta-glomérulaire.
— Le récepteur AT2, présent essentiellement durant la vie fœtale, est quasi-absent au cours de l’âge adulte mais ses actions antagonisent celles du récepteur AT1 puisqu’il est responsable de vasodilatation, de natriurèse, de blocage de la prolifération, de la différentiation cellulaire, et d’apoptose.

L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA1) est un enzyme peu spécifique et intervient également dans le catabolisme de plusieurs peptides dont la bradykinine, la substance P et l’acétyl-SDKP. L’inhibition de l’enzyme de conversion ralentit le catabolisme de la bradykinine vers ses peptides inactifs et elle est donc susceptible, au moins en théorie, d’augmenter la bio-disponibilité des peptides bradykinines et leur action sur le récepteur B2 de la bradykinine dont la stimulation est responsable d’effets assez proches de celui du récepteur AT2.

Figure 1 : Vue d’ensemble du système rénine-angiotensine et de ses effets physiologiques

Cette vision classique du système rénine-angiotensine a été complétée dans les dernières années.

— Le récepteur de la rénine a été identifié et lie aussi la prorénine d’où son nom, récepteur de la rénine/prorénine (PRR), une protéine encodée par le gène ATP6AP2 chez l’homme. La liaison de la rénine sur son récepteur induit la conversion de l’angiotensinogène circulant en angiotensine I mais le PRR fonctionne aussi comme une H+-ATPase de transport lysosomiale. Ces H+-ATPases ont des rôles fondamentaux dans la conservation de l’énergie, le transport actif secondaire, l’acidification des compartiments intracellulaires, et l’homéostasie du pH intracellulaire. PRR/ATP6AP2 est exprimé dans les cardiomyocytes, les cellules musculaires lisses et endothéliales et au niveau du rein, dans les cellules mésangiales, les podocytes et les cellules tubulaires distales.

— Le système angiotensine est lui même beaucoup plus complexe qu’apprécié antérieurement, et l’angiotensine 2 n’est pas le seul peptide actif. Comme l’angiotensine II (angiotensine 1-8), les autres peptides angiotensine de type X-8 (avec une phénylalanine en position en 8 N-terminale), ont un phénotype prohypertenseur et peuvent être générés directement à partir de l’angiotensine 2 par différentes convertases. L’angiotensine 3 (angiotensine 2-8) possède des récepteurs spécifiques AT3 stimulant la sécrétion d’aldostérone. L’angiotensine 4 (angiotensine 3-8) possède des récepteurs spécifiques AT4 et exerce un rôle pro-thrombotique. A l’inverse, l’angiotensine 1-7 (sans phénylalanine en N-ter) qui peut être générée soit directement depuis l’angiotensine 2 via l’enzyme de conversion de type 2 soit à partir de l’angiotensine 1 sous l’influence d’une convertase, se lie à un récepteur spécifique AT 1-7 dont la stimulation antagonise grosso modo celle de l’angiotensine 2 (en down-régulant le récepteur AT1, en antagonisant la vasoconstriction angio-2 dépendante par un mécanisme NO- et AMPcyclique-dépendant, en exerçant un effet anti-prolifératif sur la cellule musculaire lisse vasculaire, ainsi qu’un effet anti-angiogénique).

— Enfin, la conversion directe de l’angiotensinogène en angiotensine 2 est possible sous l’influence de diverses protéases dont l’endopeptidase neutre (NEP). La conversion d’angiotensine 1 en angiotensine 2 n’est pas uniquement dépendante de l’enzyme de conversion classique (ECA1) mais peut se faire également sous l’influence d’une chymase et de l’enzyme de conversion de type 2 (ECA2) en particulier au niveau du tissu cardiaque. Ceci explique la remontée rapide des taux d’angiotensine 2 circulante, après une dose d’inhibiteur de l’enzyme de conversion, en raison de la persistance de voies de conversion non bloquées et de l’augmentation réactionnelle du substrat (angiotensine 1), liée à la baisse initiale de la concentration d’angiotensine 2.

Figure 2 : Les peptides angiotensines et leurs sites de clivage enzymatique

Les principaux bloqueurs du système rénine-angiotensine au sens large (BSRA^?) comportent :
— les inhibiteurs directs du récepteur de la rénine/prorénine (IDR^?) de type aliskiren,
— les inhibiteurs non peptidiques de l’enzyme de conversion (IEC^?) de type captopril,
— les bloqueurs directs du récepteur AT1 de type losartan (antagoniste du récepteur de l’angiotensine II, ARA2^?).
— les bloqueurs de la NEP, soit simples (alatriopril), soit hybrides, combinés à un IEC (omapatrilate) ou un ARA2 (angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI, type LCZ696)

Les différences principales entre les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les bloqueurs du récepteur AT1 sont la diminution de la synthèse de l’angiotensine 2 par les IEC, alors qu’elle augmente avec les bloqueurs du récepteur AT1 du fait de la défreination de la sécrétion de rénine. Les IDR se lient au site actif de la rénine et inhibent la liaison et la conversion de l’angiotensinogène. Les IDR bloquent la formation de l’angiotensine I, de l’angiotensine II et probablement aussi celle de l’angiotensine 1-7, de l’angiotensine 1-9 et de l’angiotensine 1-5 sans que l’on sache si cela a des conséquences cliniques. Les IDR réduisent l’activité rénine plasmatique malgré une augmentation de la concentration de rénine active (perte du rétrocontrôle) mais le bénéfice clinique en est incertain.

Figure 3 : Le système rénine-angiotensine et ses 3 sites potentiels d’inhibition : blocage de la rénine, blocage de la conversion de l’enzyme de conversion et blocage du récepteur AT1 de l’angiotensine II.

2. Données pharmacologiques humaines

Le caractère incomplet et limité dans le temps du blocage du système rénine-angiotensine par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, est bien mis en évidence dans plusieurs études chez l’homme et ces études montrent de plus, l’échappement de la réponse hypotensive au traitement IEC, à la fois en première dose et en doses répétées. L’augmentation réactionnelle de l’activité rénine plasmatique, avec un pic survenant quelques heures après la prise, se manifeste dès une première dose d’IEC et ce pic est encore plus marqué après une dose répétée. Enfin, la concentration plasmatique d’angiotensine 2 diminue d’environ 80 % après la prise d’un IEC mais commence à remonter dès la 8ème heure après la prise, pour revenir à des taux quasiment normaux 24 heures après cette prise.

De même, avec les bloqueurs du récepteur AT1 de l’angiotensine 2, l’inhibition de la réponse pressive à l’angiotensine 2 est incomplète, en particulier 24 heures après l’administration de la prise d’ARA 2. En revanche, la combinaison d’un IEC et d’un ARA 2 entraîne une majoration du pic de rénine, témoignant d’un blocage plus complet du système, alors que la baisse de la pression artérielle est plus intense et plus prolongée dans le temps et que l’augmentation de l’angiotensine 2 circulante observée sous ARA 2 est émoussée par la prise conjointe d’un IEC.

Figure 4 : Rebond de d’angiotensinémie 1 (parallèle à la réninémie) et baisse de l’angiotensinémie 2 circulante comparés sous IEC ou ARA2 ou combinaison des 2 chez des volontaires sains, normotendus et préalablement diurétiqués.

Toutes ces données expérimentales indiquent donc un effet de potentialisation, à la fois en amplitude et en durée, du blocage du système rénine-angiotensine obtenu par la combinaison d’un IEC et d’un ARA2.

3. Effet du blocage combiné sur le traitement de l’hypertension

L’influence du blocage combiné du système rénine-angiotensine a été évaluée chez des sujets hypertendus, le plus souvent dans des essais de petite taille et sur des durées relativement courtes. Une première méta-analyse^? totalisant 434 patients (3) a montré que la combinaison IEC-ARA 2 abaisse significativement la PA^? systolique ambulatoire de 3,7 et 4,7 mmHg par rapport à une monothérapie (par ARA2 et IEC respectivement). Cliniquement, cette baisse modeste reste inférieure à celle obtenue par une combinaison BSRA + diurétique thiazidique ou BSRA + dihydropyridine par exemple. Certaines critiques méthodologiques sont signalées par les auteurs :
— L’effet additif sur la pression artérielle semble d’autant plus manifeste que l’IEC comparateur est de courte durée d’action et utilisé en monodose quotidienne (suggérant un blocage initial incomplet).
— Le « funnel plot » asymétrique suggère un biais de publication, avec la sous-représentation des études montrant l’absence d’effets additifs.

Les principales données sur cette combinaison dans l’HTA^? proviennent de l’étude ONTARGET, dont les résultats inattendus ont enflammé la littérature cardio-néphrologique. ONTARGET a inclus 25 620 patients à haut risque^? cardiovasculaire (dont 38% de diabétiques et 69% d’hypertendus), randomisés en 3 groupes parallèles traités par ramipril 10 mg/j, telmisartan 80 mg/j ou la combinaison des deux pendant 56 mois en moyenne :
— La PA de consultation en cours d’étude a été très légèrement mais significativement plus basse dans le groupe telmisartan (-0,9/-0,6 mmHg) et le groupe combinaison (-2,4/-1,4 mmHg) par rapport au groupe ramipril.
— La mortalité totale cardiovasculaire ainsi que différents critères combinés cardiovasculaires sont strictement identiques dans les 3 groupes.
— Le risque de doublement de la créatinine plasmatique ou de recours à la dialyse est augmenté de 33 et 37% respectivement, avec la combinaison par rapport à l’une ou l’autre des monothérapies.

Ces résultats permettent de conclure sans ambiguité à l’absence de bénéfice cardiovasculaire de la combinaison vs^? une monothérapie et ont même fait suggérer un effet délétère rénal de cette combinaison. La publication plus récente des effets rénaux d’ONTARGET ont permis de clarifier la controverse (4) :
— L’augmentation des événements rénaux (qui n’étaient pas définis formellement dans le protocole mais appréciés par les investigateurs) est liée uniquement à une augmentation des épisodes d’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle ayant parfois nécessité le recours à la dialyse.
— Ces épisodes aigus réversibles, peu nombreux en valeur absolue (15 épisodes pour plus de 100.000 patients-années), sont tous survenus à l’occasion de contextes favorisants classiques (fièvre, déshydratation, diarrhée).
— L’excès de risque est significativement plus important chez les patients normotendus à l’inclusion et indépendant du statut diabétique ou non.
— L’effet de la combinaison sur la progression de maladies rénales chroniques n’a pu être étudié, en raison du nombre trop faible de patients avec une protéinurie.

Ces résultats peu surprenants constituent donc plutôt une « preuve de concept », en montrant que le blocage combiné est plus efficace mais expose aussi davantage les patients à l’insuffisance rénale aiguë, en cas d’hypotension et d’hypoperfusion rénale. Les patients d’ONTARGET n’avaient globalement pas de maladie rénale ou de protéinurie et les résultats ne peuvent donc pas être extrapolés à des patients avec une néphropathie diabétique.

En revanche ONTARGET démontre la difficulté de suivi et de surveillance sous combinaison et incite à resserrer les indications, les modalités de surveillance et leur champs d’application.

4. Combinaison IEC + ARA2 dans l’insuffisance cardiaque

Les IEC représentent maintenant depuis plusieurs années le traitement standard de l’insuffisance cardiaque. Le bénéfice a été démontré à tous les stades d’insuffisance cardiaque, dans les insuffisances cardiaques à dysfonction systolique, primitives et post-ischémiques.

Cependant, les IEC ne préviennent pas complètement la génération d’angiotensine 2 chez ces patients, comme le suggère la réponse pressive persistante à l’injection exogène d’angiotensine 1, chez des patients traités par différents inhibiteurs de l’enzyme de conversion à la dose maximale recommandée.

Par ailleurs, la persistance d’un taux circulant élevé d’angiotensine 2 sous traitement IEC est associée à un mauvais pronostic chez les patients avec une insuffisance cardiaque congestive. La survie actuarielle à un an de ces patients, est proche de 100 % chez les patients dont le taux d’angiotensine 2 est normalisé sous traitement IEC, alors qu’elle n’est que de 65 % chez les patients dont les taux d’angiotensine 2 circulante restent élevés sous traitement IEC.

Figure 5 : Courbes de survie actuarielle chez des insuffisants cardiaques, en fonction de l’angiotensinémie résiduelle sous traitement IEC. D’après Roig et al. 2000

En raison de ces constatations suggérant un intérêt potentiel à un blocage combiné, il a été testé l’effet de combinaisons IEC + ARA2 au cours de l’insuffisance cardiaque. Deux grands essais ont été réalisés : l’étude CHARM-added et l’étude VALIANT.

L’étude CHARM-added avait comme objectif d’évaluer si l’addition d’un ARA2 au traitement IEC à la dose standard, améliore le pronostic des patients avec une insuffisance cardiaque congestive. En pratique, 2548 patients d’âge moyen 64 ans, 73 % en classe III de la NYHA et une fraction d’éjection ventriculaire gauche moyenne de 28 ± 7,5 %, ont été inclus dans cette étude. Le traitement comprenait soit un placebo soit du candésartan titré jusqu’à la dose de 32 mg 1 fois par jour, en plus du traitement conventionnel comprenant un IEC. Le dosage moyen de candésartan dans l’étude était de 24 mg 1 fois par jour. Les différents IEC utilisés étaient principalement l’énalapril, le lisinopril, le captopril et le ramipril, 95 % des patients ayant, selon leur cardiologue investigateur, la dose optimale. En réalité, les doses moyennes de ces IEC étaient relativement basses, par exemple la dose moyenne de captopril était de 80 mg/j au lieu des 150 mg recommandés dans cette indication. L’analyse des résultats avec un suivi moyen de 41 mois, montre que l’adjonction de candésartan par rapport au placebo, réduit de 17 % la mortalité cardiovasculaire et de 17 % l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive, par rapport au traitement conventionnel. Cette amélioration pronostique significative se fait cependant au prix d’une augmentation de l’incidence^? des effets indésirables :
— toux : 24,2 % sous candésartan vs 18,3 sous placebo,
— insuffisance rénale aiguë fonctionnelle : 7,8 % vs 4,1 sous placebo
— hyperkaliémie > 6,0 mmol/l : 3,4 % vs 0,7 sous placebo
Toutes ces différences étant hautement significatives.

Le blocage combiné du système rénine-angiotensine a été évalué dans une autre circonstance, à savoir des patients à haut risque ayant une insuffisance cardiaque soit clinique soit échographique, dans les jours suivant un infarctus du myocarde : l’étude VALIANT.

L’étude VALIANT avait comme objectif de comparer l’effet d’un blocage combiné du système rénine-angiotensine à une monothérapie à haute dose d’un IEC ou d’un ARA 2, sur la mortalité cardiovasculaire et totale chez des patients à haut risque, avec une insuffisance cardiaque congestive ou une dysfonction systolique échographique en post infarctus immédiat. Ainsi 14.703 patients d’âge moyen 65 ans, avec une fraction d’éjection moyenne de 35 %, ont été inclus dans cette étude. Les groupes thérapeutiques étaient valsartan titré jusqu’à 160 mg 2 fois par jour ou captopril titré jusqu’à 50 mg 3 fois par jour, ou encore captopril 50 mg 3 fois par jour + valsartan 80 mg 2 fois par jour.

Après un suivi de 25 mois en moyenne, l’analyse montre que ces trois groupes thérapeutiques ont une efficacité comparable avec une mortalité totale de 20 %, une mortalité cardiovasculaire de 17 % et un taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive de 18 % en moyenne. Les différences entre les 3 groupes ne sont pas statistiquement significatives.

Figure 6 : Etude VALIANT, mortalité de toute cause et événements cardiovasculaires sous IEC ou ARA2 ou combinaison

Comme dans l’étude CHARM - added, il y a une augmentation importante des effets indésirables avec la combinaison IEC + ARA2 dans l’étude VALIANT. L’incidence d’arrêt pour évènements indésirables de 20 - 21 % sous monothérapie augmente à 23,4 % avec la combinaison, le taux d’hypotension artérielle passe de 0,8 % sous captopril, 1,4 % sous valsartan, à 1,9 % sous combinaison. Le taux d’incidence de l’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle augmente à 0,8 % sous captopril, 1,1 % sous valsartan, 1,3 % sous combinaison, ainsi que l’incidence d’hyperkaliémie.

Comment peut-on expliquer ces divergences de résultats entre l’étude CHARM-added et l’étude VALIANT ? Différentes interprétations ont été avancées qui peuvent tenir aux caractéristiques initiales des patients inclus, notamment le degré de sévérité de l’insuffisance cardiaque, de l’activation du système rénine-angiotensine, du risque cardiovasculaire absolu et des traitements associés. Cependant, l’explication principale tient probablement à la différence des doses et des intervalles de prise notamment des IEC dans ces deux études :
— Dans l’étude VALIANT, les médicaments bloquant le système rénine-angiotensine étaient administrés en 2 ou 3 prises contre 1 seule dans l’étude CHARM. 
— Dans l’étude VALIANT, les IEC étaient titrés à la dose maximale recommandée, alors que dans l’étude CHARM, la dose standard d’IEC était proche de la moitié de la dose recommandée.
— Enfin, dans l’étude VALIANT l’IEC ou l’ARA2 en monothérapie était titré jusqu’à la dose maximale prévue, alors que CHARM recourait à des doses fixes.

La comparaison de ces deux études suggère donc que, lorsque les doses d’IEC ou d’ARA2 en monothérapie sont bien maximales et réparties dans la journée pour minimiser le risque de contre-régulation, l’addition d’un 2ème bloqueur du SRA^? n’a pas d’effet supplémentaire significatif. En revanche, comme cela est illustré dans CHARM-added, un effet additif peut être montré lorsque la dose d’IEC est insuffisante et/ou administrée en mono-prise.

5. Effets de la combinaison dans les néphropathies

5.1 Effets de la combinaison dans les néphropathies non diabétiques

Compte-tenu des bénéfices importants apportés par une monothérapie à base d’IEC ou à base d’ARA2 sur la progression des néphropathies avec protéinurie, il était tentant d’évaluer la combinaison d’une telle association sur d’une part la protéinurie, critère intermédiaire, et d’autre part sur la progression des néphropathies.

Huit essais sont disponibles dans la méta-analyse comparant la réduction de protéinurie avec une combinaison IEC + ARA2, par rapport à une monothérapie par IEC ou ARA 2 (Kunz). Globalement, cette méta-analyse montre qu’une combinaison IEC + ARA 2 produit une réduction supplémentaire de la protéinurie d’au moins 30 % par rapport à une monothérapie par IEC (IC 95% : - 23 - 37 %) et de - 39 % par rapport à une monothérapie par ARA2 (IC 95% : - 31 % à - 48 %).

Chez des patients avec une néphropathie protéinurique non diabétique, l’étude japonaise COOPERATE avait montré le bénéfice de la combinaison IEC + ARA2 sur la réduction de protéinurie et de l’incidence d’IRT par rapport à la monothérapie de ces 2 produits à la même dose (Nakao). Les résultats de cette étude sont à l’origine des recommandations HAS^? 2004 proposant l’utilisation des combinaisons en cas de protéinurie persistante (>0,5 g/j) sous monothérapie maximale. Depuis cette publication en 2004, des doutes méthodologiques sérieux ont été soulevés à propos de cette étude monocentrique qui a fait secondairement l’objet d’une rétraction.

Le double blocage a été évalué dans une publication récente (Nejm 2014) chez 486 patients adultes avec une polykystose autosomique dominante et une insuffisance rénale progressive (DFGe^? initial 25-60 ml/min/1,73m2 et un suivi de 5-8 ans (HALT-PKD 2). L’étude a comparé l’IEC lisinopril + un placebo à lisinopril + l’ARA2 telmisartan à doses adaptées pour une cible tensionnelle entre 110/70 et 130/80 mmHg.
Les doses moyennes étaient de 16 mg pour le lisinopril, dans les 2 groupes, et de 50 mg pour le telmisartan. Le critère de jugement principal (IR terminale ou réduction de moitié du DFGe) n’était pas différent en simple vs double blocage (hazard ratio avec lisinopril–telmisartan, 1.08 ; 95% CI, 0.82 to 1.42). Parmi les critères secondaires préspécifiés, il n’y avait pas non plus de différence sur la baisse de pression artérielle, de l’aldostéronurie, la pente de variation du DFGe, la baisse de l’albuminurie (30 mg/j en moyenne en début d’étude), les hospitalisations de toutes causes ou cardiovasculaires et fait important la survenue d’effets indésirables, notamment hyperkaliémie et insuffisance rénale aiguë. Le nombre d’hyperkaliémie était de 16,9 (L) et 18,9% (LT) dont 10% environ > 5,5 mmol/L.

5.2 Effets de la combinaison dans les néphropathies diabétiques

Combinaison aliskiren + ARA2 ou IEC

L’étude ALTITUDE a comparé chez 8561 patients diabétiques de type 2 à haut risque rénal et cardiovasculaire (néphropathie diabétique protéinurique, MRC^? de stade G3 avec microalbuminurie, antécédents cardiovasculaire) l’adjonction d’aliskiren (un inhibiteur direct de la rénine) 300 mg/j en titration forcée vs un placebo en sus d’un traitement par un ARA2 ou un IEC (Parving 2012). L’essai a été interrompu prématurément pour futilité, lors de la seconde analyse intermédiaire, lorsqu’il est apparu l’absence de différence sur le critère principal et d’autre part une tendance à l’excès d’événements indésirables de type hypotension, accident vasculaire cérébral, insuffisance rénale aiguë et hyperkaliémie dans le groupe alloué à l’aliskiren. La publication de fin 2012 ne rapporte cependant pas les données sur la base complète et une présentation orale plus récente (ESC^? Aout 2012), après nettoyage de la base de données, semble moins alarmante (excès de risque d’AVC^? plus significatif, mais persistance d’un sur-risque d’hypotension et d’hyperkaliémie).

A la suite des résultats, la FDA, l’EMEA et l’ANSM^? en France, déconseillent l’association d’aliskiren à un autre bloqueur du système rénine angiotensine.

Outre les effets pharmacologiques (attendus) du double blocage, il est possible que l’aliskiren exerce des effets délétères directs sur les structures glomérulaires. Plusieurs travaux expérimentaux ont ainsi établis les effets de la diminution persistante de l’expression du récepteur de la (pro)rénine (PRR) par l’IDR. Le PPR (sous unité de la H+-ATPase vacuolaire) est nécessaire à la structure et la fonction normale (contrôle du pH lysosomial) du podocyte et du cardiomyocyte (Oshima 2011). Les animaux KO conditionnels du PRR spécifique du podocyte développent des anomalies du diaphragme de fente, un syndrome néphrotique et une IR terminale (Riediger 2011)

Combinaison IEC + ARA2

Une petite étude ouverte espagnole chez 133 patients avec une néphropathie diabétique de type 2 de stade G3a a évalué le lisinopril ou l’irbesartan en monothérapie vs la combinaison lisinopril+ irbesartan pendant une période médiane de 32 mois (étude PRONEDI). Il n’a pas été observé de différence entre les 3 groupes sur le critère combiné principal (IR terminale, augmentation de 50% de la créatine plasmatique ou décès) ou la pression artérielle. L’incidence des effets indésirables y compris l’hypokaliémie était similaires dans les 3 groupes (Fernades 2013).

L’étude VA NEPHRON a examiné chez 1448 patients diabétiques de type 2, protéinuriques (RAC^? > 300 mg/g), de stade G2-G3, traités par losartan 100 mg/j, l’effet de l’addition de lisinopril 10-40 mg/j ou un placebo sur les variations du DFGe, l’incidence d’insuffisance rénale terminale ou de décès. Le critère principal était un critère combiné (baisse du DFGe de 30 ml/min/1,73m2 ou 50%, IR terminale, décès).
Après un suivi médian de 2.2 ans, il n’y avait pas de différence sur le critère principal (HR^? 0.88 ; 95% confidence interval [CI], 0.70 to 1.12 ; P=0.30). L’étude a été stoppée prématurément pour des problème de sécurité, en raison de la survenue plus fréquente d’épisode d’hyperkaliémie (6.3 % patient-année, vs. 2.6 % pa ; P<0.001) ou d’insuffisance rénale aiguë (critère mal défini dans le protocole)(12.2 vs. 6.7 % pa, P<0.001) dans le groupe recevant la combinaison. Il y avait une réduction plus marquée de la protéinurie dans le groupe combinaison (de 786 à 517 mg/g) que dans le groupe monothérapie (829 à 701 mg/g) (P<0.001)mais pas d’effet sur la mortalité ou les événements cardiovasculaires. Le risque d’insuffisance rénale terminale a été réduit de 37% quoique à la limite du non significatif (p<0,07) ce qui a fait spéculer qu’une poursuite de étude avec une gestion plus intensive du risque (prévisible) d’hyperkaliémie aurait pu donner des résultats positifs significatifs.

Figure 7 : Incidence du critère principal combiné rénal dans l’étude NEPHRON.

Figure 8 et 9 : Incidence d’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle et d’hyperkaliémie dans l’étude NEPHRON.

Ces résultats décevants ont récemment fait prendre des positions critiques extrêmes (Messerli) qui ne semblent pas justifiées dans le cadre des néphropathies progressives protéinuriques.

Une méta-analyse de 9 études chez 11 543 patients diabétiques comparant simple vs double blocage met en évidence un risque plus élevé d’hyperkaliémie (+35%, p<0,001), d’hypotension (+47%, p<0,001) et d’insuffisance rénale aiguë (+10%, NS) sans effet bénéfique sur la mortalité (Catala-Lopez 2013). Dans cette méta-analyse le poids négatif de l’étude ALTITUDE joue un rôle important mais les résultats ne sont pas modifiés lorsque cette étude est retirée de l’analyse.

5.3 Les combinaisons sont elles vraiment synergiques ?

Sur le plan physiopathologique, plusieurs points restent en suspens concernant ces combinaisons.
Notamment la réduction de protéinurie est-elle réellement liée à une synergie ou pourrait-elle être reproduite par de très fortes doses d’IEC ou d’ARA2 en monothérapie ?

Un élément de réponse est apporté par le groupe de Schmieder à Erlangen. Celui-ci a étudié en effet, chez 32 patients avec une néphropathie glomérulaire et une protéinurie résiduelle d’environ 2,50 g/jour sous candésartan 16 mg/j depuis plus d’un mois, l’effet d’ultradoses d’ARA2. Chez ces patients, étaient comparées les variations tensionnelles et protéinuriques, après un mois de traitement par double dose de candésartan 32 mg/jour ou dose quadruple de candésartan 60 mg/jour, (sachant que la dose maximale recommandée par la plupart des agences européennes et américaines est actuellement de 16 mg/jour). Globalement, le candésartan à 32 mg/jour abaisse la protéinurie de –7 % et la PA systolique de –3 mmHg, par rapport à la dose de candésartan 16 mg/J. La dose quadruple de candésartan à 60 mg/jour a abaissé la protéinurie de –27 % et la PA systolique de –5 mmHg. Il n’y a pas eu de corrélation entre les variations de pression artérielle et les variations de protéinurie, ceci quelles que soient les doses de candésartan prises en compte.

Figure 10 : Variations de protéinurie (%, en rouge) et de pression artérielle (mmHg, en bleu) avec les ultradoses de candesartan

Dans une étude prospective en cross-over, chez 52 patients avec une néphropathie protéinurique non diabétique, ont été comparés un IEC seul vs un double blocage IEC + ARA2, avec un apport sodé soit à 50 mmol/j soit à 200 mmol/j, pendant 2 périodes de 6 semaines (Slagman). La baisse de protéinurie, de même que la baisse de PA systolique obtenues par la restriction en sodium, ont été significativement plus importantes que la baisse de protéinurie et de PA systolique sous double blocage, confirmant le bénéfice d’un apport en sodium conforme aux recommandations actuelles.

Figure 11 : Effet respectif de la restriction sodée vs le double blocage sur la protéinurie et la pression artérielle systolique chez 52 patients protéinuriques.

6. Sécurité et tolérance du blocage combiné du système rénine-angiotensine

Une méta-analyse a étudié la tolérance à moyen et long terme du double blocage dans 33 études randomisées contrôlées chez 68 405 patients diabétiques ou non suivi en moyenne pendant 52 semaines (Makani 2013). Le double blocage, comparé à la monothérapie, n’a pas réduit la mortalité totale ou cardiovasculaire, a réduit de 18% le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque mais a augmenté de 55% le risque d’hyperkaliémie, de 66% le risque d’hypotension, de 41% le risque d’insuffisance rénale aiguë et de 27% le risque d’arrêt de la combinaison en raison d’effet indésirables (p<0,001 pour les 4). Les résultats sont globalement similaires pour les cohortes avec ou sans insuffisance cardiaque à l’exception de la mortalité totale plus élevée sous double blocage chez les patients sans insuffisance cardiaque et du risque d’insuffisance rénale aiguë plus important chez les patients avec une insuffisance cardiaque.

7. En conclusion

Paradoxalement l’augmentation des effets indésirables liés du double blocage valide le concept d’effet pharmacologiques additif des IEC et des ARA2. On ignore cependant toujours si les effets observés du double blocage résultent d’une véritable synergie pharmacologique ou si ces effets seraient reproduits par la simple augmentation des doses de l’IEC ou de l’ARA2 en monothérapie. Il est important de noter que la relation dose effet de ces médicaments a été étudiée pour le traitement l’hypertension artérielle mais pas ou peu dans les néphropathies protéinuriques. D’autre part dans tous les essais de combinaison, les doses de chacun des inhibiteurs étaient sous-maximales si bien qu’un effet similaire aurait pu être observé en titrant la dose de l’IEC ou de l’ARA2 en monothérapie.

Les données des études individuelles et des méta-analyses sont concordantes pour montrer une augmentation du risque d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale aiguë chez les patients sous double blocage, risque plus important chez les patients avec une néphropathie diabétique ou une insuffisance cardiaque. Le double blocage ne doit cernainement pas être diffusé sans discernement chez tous les patients avec une néphropathie diabétique ou une insuffisance cardiaque mais peut garder des indications sélectives chez des patients progresseurs très protéinuriques sous réserve d’une surveillance attentive et rigoureuse.