01a - Le risque rénal de l’hypertension ou la néphroangiosclérose reactualisée

1. Données épidémiologiques

1.1 Chez les sujets incidents démarrant la dialyse, l’hypertension artérielle est rapportée comme l’une des principales causes d’insuffisance rénale terminale.

Les données de l’US Renal Data System incriminent l’hypertension chez 33% de la population des dialysés, ce qui en fait la seconde cause après le diabète (USRD 2019). Cette situation est nettement plus fréquente chez les noirs (46 %) que chez les caucasiens (23 %). Ces données sont évidemment très vulnérables aux informations figurant dans la base de données, remplie par des milliers de néphrologues sans critères diagnostiques standardisés et pratiquement toujours sans biopsie rénale.

En Europe, dans le registre de l’EDTA-ERA, la « néphropathie hypertensive » représente globalement 29% des causes d’IRT, soit la seconde cause d’IRT après le diabète, mais avec une variabilité très importante d’un pays à l’autre, ce taux variant d’un facteur 7 contre moins de 3 pour les néphropathies glomérulaires. De façon encore plus étonnante, ce taux de néphropathie hypertensive peut varier d’un facteur 2 à 4 selon les régions d’un même pays suggérant d’importantes différences de codage ou d’appréciations diagnostiques (Carriazo 2020).

Figure 1a : Fréquence de la néphropathie hypertensive et des glomérulonéphrites comme causes d’insuffisance rénale terminale dans différents pays européens. La variabilité est importante d’un pays à l’autre et même au sein d’un même pays.

Figure 1b : Fait notable, la proportion déclarée de NH est inversement proportionnelle à celle de néphropathie d’origine inconnue, suggérant des erreurs de diagnostic en l’absence d’un bilan étiologique approfondi.

En France, dans le registre REIN 2019, la proportion d’insuffisance rénale terminale liée à l’hypertension, est de 24,4 % et représente la première cause d’insuffisance rénale terminale juste devant la néphropathie diabétique (22,9%) (REIN 2019). La très grande majorité de ces cas (95,1 %) est attribuée à une HTA^? non maligne, 3,3 % à une HTA maligne et 6,5 % à une néphropathie vasculaire autre que liée à l’HTA.

Cette épidémiologie très particulière, attribuant un nombre important de cas d’insuffisance rénale terminale aux seules conséquences rénales de l’hypertension, résulte probablement d’erreurs de codage ou de diagnostic. Est en effet trop souvent considérée comme « néphroangiosclérose » (NAS) ou « néphropathie hypertensive » toute insuffisance rénale chronique, associée à une hypertension et sans autre cause reconnue. Or la prévalence^? de l’hypertension augmente au prorata de la baisse de fonction rénale et au stade G5 de la maladie rénale chronique, quelle qu’en soit la cause initiale, plus de 80 % des patients sont hypertendus, si bien qu’il n’est pas toujours possible à ce stade d’identifier la maladie causale initiale.
— Aux USA, la classification des maladies vasculaires du rein est imprécise : le code "néphroangiosclérose" regroupe l’ensemble des atteintes vasculaires (NAS, embolies de cristaux de cholestérol, néphropathie ischémique réno-vasculaire, etc...), ce qui en fait un diagnostic "fourre-tout" surestimant probablement le poids réel de l’hypertension par rapport aux autres causes.
— En Europe, la fraction déclatée de néphropathie hypertensive est inversement proportionnelle à celle de néphropathie d’origine indéterminée suggérant que ce diagnostic recouvre une partie de maladies rénales chroniques d’origine inconnue mais avec un phénotype "hypertensif".

Selon ces mêmes registres de dialyse, l’incidence^? d’une insuffisance rénale terminale liée à l’hypertension serait aux USA de 1 pour 2200 hypertendus. En Europe, l’incidence serait plus proche de 1 pour 6000 hypertendus (Luke 1999).
Dans les essais randomisés contrôlés prospectifs évaluant le traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée, l’incidence de l’insuffisance rénale terminale est très faible. Par exemple, dans 3 grands essais totalisant 70 483 patients, l’incidence annuelle de l’insuffisance rénale terminale est de 0,18 à 0,40 %. Il est de plus vraisemblable que des patients avec des néphropathies primitives ou vasculaires autres que la NAS, aient été inclus dans ces cohortes (Rahmann 2005, Mann 2008, Bakris 2010).

L’incidence des cas attribuables est donc faible mais le nombre de patients est important en valeur absolue et augmente avec l’âge, compte tenu de la prévalence très importante de l’hypertension dans la population générale.

1.2 Dans les populations, le risque^? rénal est lié au niveau de pression artérielle

Les données épidémiologiques les plus robustes supportant la notion que l’hypertension est un facteur de risque causal d’insuffisance rénale terminale, proviennent de deux cohortes nord-américaines qui montrent que la pression artérielle élevée prédit la survenue d’une insuffisance rénale terminale plus de 10 ans plus tard (Perry 1995, Klag 1996). Cependant les données concernant la fonction rénale et la protéinurie n’étaient pas disponibles dans ces 2 études. On ne peut exclure qu’une maladie rénale ai déjà été présente chez ces patients hypertendus qui développent ultérieurement une insuffisance rénale terminale. Ces études n’ont pas pris en comte non plus le facteur confondant qu’est l’obésité qui contribue directement au risque d’unsuffisance rénale et s’accompagne souvent d’hypertension artérielle.

Hsu et collaborateurs ont étudié la cohorte multiraciale nord-californienne de Kaiser Permanente, comprenant 316 675 adultes suivis entre 1964 et 1985 (Hsu 2005). Tous les individus avaient à l’inclusion, une fonction rénale normale et l’absence de protéinurie ou d’hématurie. Pendant les 8 210 431 personnes-années de suivi, 1 149 cas d’insuffisance rénale terminale sont survenus. Comparé aux individus avec une PA^? systolique <120 mmHg, le risque relatif ajusté pour développer une insuffisance rénale terminale augmente linéairement de 1,62 pour les PA de 120 à 130 mmHg, jusqu’à 4,25 pour des pressions artérielles > 210 mmHg. Cette étude démontre que des élévations, même modérées, de la pression artérielle constituent un facteur de risque indépendant d’insuffisance rénale terminale. Cette étude établit de plus que cette relation n’est pas liée à la présence confondante d’une maladie rénale sous-jacente.

Globalement, l’incidence de l’insuffisance rénale terminale dans cette population était basse, à 14,3 cas pour 100 000 personnes-années, valeur similaire aux 15,6 cas pour 100 000 personnes-années précédemment rapportés dans l’étude MRFIT. Même chez les individus avec une PA supérieure à 140/90 mmHg, l’incidence de l’insuffisance rénale terminale est 10 à 100 fois moins fréquente que l’incidence de complications cardio-vasculaires comme l’infarctus du myocarde, l’AVC^? ou l’insuffisance cardiaque chronique.

Ces deux observations ont des implications importantes. Tout d’abord, compte tenu de la très faible incidence de l’insuffisance rénale terminale, il n’est pas possible de conduire un essai randomisé contrôlé suffisamment puissant pour démontrer que la baisse de la pression artérielle chez des individus sans atteinte rénale préalable, réduirait l’incidence de l’insuffisance rénale terminale, comme cela a été montré pour la réduction des maladies cardio-vasculaires. Ainsi la preuve que l’élévation de la pression artérielle est un facteur de risque causal d’insuffisance rénale terminale ne sera probablement jamais apportée.

Enfin, en raison de la très large différence entre le risque absolu d’insuffisance rénale terminale et celui des maladies cardio-vasculaires, en compétition sur la mortalité, une réduction même modeste de l’incidence absolue de la mortalité cardio-vasculaire grâce aux nouvelles thérapeutiques, pourrait contribuer de façon significative à l’augmentation de l’incidence de l’insuffisance rénale terminale parce que les patients vasculaires survivent plus longtemps, et de ce fait développent une insuffisance rénale chronique progressive. Ceci pourrait expliquer l’observation paradoxale de l’augmentation soutenue de l’incidence de l’insuffisance rénale terminale, en particulier liée à l’hypertension, alors que le niveau moyen de pression artérielle a tendance à diminuer dans la population américaine entre 1960 et 1990.

2. La néphroangiosclérose dite « bénigne »

La néphroangiosclérose (NAS) a une présentation clinique relativement discrète. Elle est asymptomatique durant de nombreuses années chez la plupart des patients. La nycturie, signe d’hypertension sévère ou à prédominance nocturne, y traduit la natriurèse de pression. C’est donc souvent une découverte de la surveillance systématique de la fonction rénale. Contrairement à ce qui est observé dans la NAS maligne, il n’y a pas de lésions majeures au fond d’œil.

Biologiquement, la néphroangiosclérose se présente comme une insuffisance rénale progressive, mais lentement évolutive. La protéinurie y est classiquement de faible abondance (< 1 g/j) mais peut augmenter avec la progression de l’insuffisance rénale (Hyalinose segmentaire et focale liée à la réduction néphronique), et le sédiment urinaire est presque toujours normal.
Radiologiquement ou en échographie, les reins apparaissent de taille normale (au moins initialement) ou un peu réduite. Ils sont symétriques et de contour harmonieux. Le doppler artériel ne montre qu’un amortissement symétrique des flux. L’angiographie est rarement faite (sauf suspicion de sténose artérielle rénale) et montrerait un appauvrissement des plus fines ramifications artérielles de la corticale, qui apparaissent tortueuses, irrégulières, et raréfiées.

Figure 2 : Aspects macroscopiques d’un rein de néphroangiosclérose : le rein est légèrement réduit en taille, avec un aspect finement granité du cortex ischémique.

Sur le plan histologique, les lésions de la néphroangiosclérose sont peu spécifiques mais la biopsie rénale a surtout l’intérêt majeur d’éliminer une néphropathie d’un autre type. L’artériolosclérose afférente ou hyalinose artériolaire efférente, autrefois considérée comme la caractéristique de la néphroangiosclérose (Seshan 1999), est actuellement considérée comme une lésion non spécifique, présente dans tous les reins âgés, quel que soit le niveau de pression artérielle, et chez un grand nombre de patients obèses ou avec une intolérance au glucose (Hill 2008). Notons aussi que la hyalinose afférente est observée dans des artérioles dilatées perfusant un glomérule, plutôt hypertrophié et associée à des lésions typiques de glomérulosclérose segmentaire et focale (synéchies capsulaires, lésions hyalines segmentaires)(Hill 2008). Ces anomalies anatomiques sont présumées traduire la perte de l’autorégulation circulatoire glomérulaire.

Coexistant avec ces lésions, on observe des lésions sténosantes artérielles et artériolaires. Au niveau des artères interlobulaires il existe un épaississement de l’intima, infiltrée par un tissu collagène dense, PAS^? positif, et une multiplication des lames élastiques, rétrécissant la lumière. La média est souvent épaissie. En aval, les glomérules sont « ischémiques », avec un flocculus rétracté, élargissant la chambre urinaire. Avec le temps, la cellularité du flocculus diminue, des lésions de fibrose apparaissent, qui s’étendent progressivement à tout le flocculus. Ce glomérule évolue alors vers l’aspect de « pain à cacheter ». Parallèlement à la constitution de cette glomérulosclérose, une atrophie tubulaire et une fibrose de l’interstitium, sont généralement observées. Il faut noter que ces modifications vasculaires, historiquement attribuées à l’hypertension artérielle, ne corrèlent pas avec le niveau de pression artérielle systémique, suggérant dans leur déterminisme l’intervention de facteurs additionnels à l’élévation tensionnelle.

Figure 3 : Hyalinose de l’artériole et de l’artère interlobulaire au cours d’une néphroangiosclérose hypertensive. Cette lésion non spécifique est ici évocatrice par son association avec un épaississement modéré de la média (lié à une hyperplasie et une hypertrophie des cellules musculaires lisses vasculaires. Le matériel hyalin, d’aspect rose translucide (du grec "hualinos" = verre), correspond à l’exsudation de protéines plasmatiques sous l’influence des forces hydrodynamiques convectives (coloration PAS - Periodic acid-Schiff, magnification x 200).

Figure 4 : Reduplication de la lamina élastique au cours d’une néphroangiosclérose hypertensive (coloration de van Gieson)

Figure 5 : Aspect de glomérule ischémique "ratatiné" par une hypoperfusion chronique liée aux lésions sténosantes artériolaires de la néphroangiosclérose

L’ensemble des manifestations cliniques et mêmes histologiques de la néphroangiosclérose sont relativement peu spécifiques et peuvent être observées dans la plupart des maladies rénales chroniques avancées : longue histoire d’hypertension plus ou moins contrôlée, hypertrophie ventriculaire gauche, reins de petite taille, sédiment urinaire normal. Même la chronologie des manifestations peut être trompeuse car la protéinurie et l’insuffisance rénale sont relativement tardives au cours d’une maladie rénale si bien que la notion d’hypertension précédent les signes rénaux ne permet pas toujours d’exclure une néphropathie primitive sous-jacente.

Malgré son appellation, le pronostic de la NAS n’est certainement pas "bénin" et ce terme faussement rassurant devrait être abandonné car incitant à l’attentisme :
— L’évolution vers l’insuffisance rénale est progressive. Dans l’étude de Vikse (Vikse 2003), les patients avaient initialement une créatinine plasmatique de 165 µmol. Sur un suivi moyen de 12 ans, une insuffisance rénale terminale est apparue chez 26,4% d’entre eux. L’âge, la créatinine initiale et la protéinurie étaient les principaux facteurs prédicteurs de cette évolution.
— Dans l’étude AASK chez les sujets afro-américains, l’incidence de l’IRT est en moyenne de 5% par année de suivi, soit un risque de 50% à 10 ans (Agodoa 2001)
— Chez un hypertendu, l’augmentation de la créatinine plasmatique représente le facteur prédicteur le plus puissant du risque de morbidité-mortalité cardiovasculaire. Dans l’étude HDFP par exemple, le risque de mortalité cardiovasculaire augmente de façon proportionnelle au niveau de créatinine plasmatique, avec un risque relatif de mortalité multiplié par 8, lorsque la créatinine plasmatique dépasse 250 µmol/l, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale inférieure à 110 µmol/l (Shulman 1988). L’augmentation de la créatinine plasmatique (x 2) est associée à une mortalité cardiovasculaire cumulée de 50 % à 8 ans.
— D’une façon générale, l’insuffisance rénale constitue un puissant facteur de risque cardiovasculaire, a fortiori en cas d’hypertension mal contrôlée (voir aussi 01a - L’insuffisance rénale chronique, un facteur de risque cardiovasculaire majeur, mais sous-estimé !). La gravité du pronostic CV et rénal de ces patients ne doit pas être sous-estimé.

3. La néphroangiosclérose, une erreur de diagnostic ?

Etant donné la mauvaise caractérisation phénotypique de la NAS dite bénigne, et l’absence de lésion histologique spécifique dans les rares cas où les patients sont biopsiés, le diagnostic de NAS est porté avec un large excès, les principaux diagnostics différentiels étant la NAS maligne, la néphropathie ischémique athéromateuse, la néphropathie APOL1, ou encore une néphropathie primitive méconnue.

3.1 La néphroangiosclérose maligne (voir aussi01 - HTA "maligne")

L’HTA maligne est définie comme un syndrome associant une HTA sévère compliquée de retentissement sur les organes cibles, et une neurorétinopathie hypertensive de stade 3 ou 4. L’HTA maligne est actuellement relativement rare (< 1 % des HTA). Elle survient principalement chez des sujets jeunes, de sexe masculin, fumeurs, volontiers d’origine africaine et fait suite à une période plus ou moins prolongée d’HTA sévère méconnue ou négligée.

L’HTA est manométriquement sévère, avec des pressions artérielles diastoliques variant de 100 à 180 mmHg et des pressions artérielles systoliques de 150 à 300 mmHg. La présentation clinique traduit les effets délétères de l’hypertension sur les organes cibles et la faillite de l’autorégulation circulatoire (neurorétinopathie avec hémorragies, exsudats ou oedème papillaire, signes neurologiques divers, insuffisance cardiaque gauche avec oedème pulmonaire, anémie hémolytique microangiopathique).

L’association d’une HTA maligne et de signes rénaux définit la “néphroangiosclérose maligne”, caractérisée par une insuffisance rénale rapidement progressive (en quelques semaines) et une protéinurie variable. Environ 30% des patients avec une HTA maligne ont une créatinine plasmatique > 200 µmol/l lors de la présentation. La protéinurie est généralement <1 g/j et une protéinurie de rang néphrotique doit faire rechercher une néphropathie primitive sous-jacente.

Malgré la similitude de nom avec la NAS « bénigne », la NAS maligne est une maladie bien différente histologiquement (Seshan 1999). Les lésions exsudatives de nécrose fibrinoïde artériolo-capillaire sont au premier plan, ainsi qu’une prolifération intimale ("endartérite") qui va occlure progressivement la lumière artérielle en donnant des aspects dits en "bulbe d’oignon". L’atteinte artérielle entraîne une ischémie glomérulaire et l’activation du système rénine-angiotensine qui exacerbe l’HTA.

De façon importante, des épisodes de NAS maligne passés inaperçus cliniquement, pourraient laisser des séquelles histologiques et contribuer significativement à l’insuffisance rénale. Dans une série biopsique de 81 malades avec une présentation de néphropathie hypertensive, Caetano et al. retrouvent une endartérite en bulbe d’oignon, évocatrice de NAS maligne, chez 43% des patients. La présentation clinique de ce groupe n’est pas différente des autres patients ayant des lésions plus typiques de NAS « bénigne » ; la moitié des patients ayant une rétinopathie de stade 1 et 2 et une pression artérielle diastolique < 110 mmHg (Caetano 2001).

L’évolution spontanée en l’absence de traitement est gravissime, d’où la dénomination. Avec l’avènement des traitements antihypertenseurs modernes et de la dialyse rénale, la mortalité au cours de l’HTA maligne a été réduite à moins de 25 % à 5 ans.

Le traitement de l’hypertension artérielle maligne est une urgence médicale, requérant la réduction rapide de la pression artérielle par des médicaments antihypertenseurs validés et par voie IV. Une normalisation complète trop rapide doit cependant être évitée. En effet, lorsque l’HTA maligne fait suite à une longue période d’HTA sévère, une baisse trop importante de la pression artérielle en dessous du nouveau seuil d’autorégulation peut aboutir à l’hypoperfusion tissulaire et à des accidents ischémiques coronaires, rétiniens, cérébraux etc...

3.2 la néphropathie ischémique athéromateuse (voir aussi01a - Hypertension et sténose athéromateuse des artères rénales (SAAR))

La néphropathie ischémique est définie par une insuffisance rénale chronique secondaire à une hypovascularisation chronique des reins. Le terme est parfois restreint à sa principale cause, la sténose artérielle rénale athéromateuse bilatérale ou unilatérale sur rein fonctionnel unique. Les mécanismes en sont cependant plus complexes car la néphropathie ischémique associe souvent des lésions proximales (sténoses tronculaires), et plus distales, artérielles et artériolaires associées par exemple aux séquelles d’embolies de cristaux de cholestérol (maladie athéroembolique des reins).

Le diagnostic différentiel avec la NAS n’est pas toujours aisé car ces affections surviennent sur le même terrain hypertendu et vasculaire et ces lésions artérielles rénales qui relèvent des mêmes facteurs de risque, sont souvent associées chez un même malade (Fogo 1997). Ce terrain partagé est à l’origine d’errances diagnostiques car les patients sont souvent sous anti-agrégants voire anticoagulants ce qui peut faire contrindiquer la biopsie rénale.

Ce type d’atteinte rénale est fréquent mais souvent méconnu. Dans une étude de population systématique, la prévalence d’une sténose artérielle rénale athéromateuse chez des sujets américains de plus de 65 ans, est d’environ 7% (Hansen 2002). Les signes histologiques séquellaires d’embolies de cristaux de cholestérol sont assez fréquemment retrouvés à l’autopsie de patients âgés de plus de 50 ans (4,7-17,7 %) y compris des patients n’ayant jamais eu, de leur vivant, de procédure artérielle invasive ou de chirurgie aortique, les deux situations principales connues pour exposer à ce type de manifestations (Seshan 1999).

Dans une analyse prospective de 56 malades avec un phénotype de néphropathie hypertensive et soigneusement explorés (échographie doppler, biopsie rénale), Zuchelli et al. notent que 80 % des patients ont effectivement une néphropathie vasculaire mais seulement la moitié ont une authentique NAS, l’autre moitié ayant une néphropathie ischémique athéroembolique (Zuchelli 1994).

La distinction est d’importance en pratique ; l’usage des antihypertenseurs doit être adpaté à un risque cardiovasculaire particulièrement élevé, et l’altération de la fonction rénale y justifie surtout la discussion d’une revascularisation par angioplastie dont le bénéfice rénal est actuellement de plus en plus incertain, probablement en raison de la prédominance des lésions distales (Textor 2009). Enfin la néphropathie ischémique s’inscrit totalement dans le contexte d’une maladie athéromateuse diffuse, et son traitement est celui du risque vasculaire.

3.3 La néphropathie APOL1 [voir aussi 01b - Controverse - La néphroangiosclérose, une maladie génétique ?)

Une prédisposition génétique est depuis longtemps soupçonnée dans la néphroangiosclérose, car l’incidence de cette atteinte rénale est 10 fois plus fréquente chez les sujets nord-américains d’ascendance africaine que chez les individus blancs.
Marcantoni et al. (Marcantoni 2004) ont comparé les lésions histologiques rénales chez des Américains d’origine européenne ou africaine ayant le diagnostic clinique de NAS. Les Afro-américains avaient plus souvent des lésions de glomérulosclérose solidifiée, associées à des glomérules hypertrophiés, alors que les Américains d’origine européenne avaient une glomérulosclérose obsolescente, riche en collagène, de type ischémique,.
Les Afro-américains étaient généralement plus jeunes que les Américains d’origine européenne, avaient des niveaux de pression artérielle similaires mais des modifications artériolosclérotiques plus importantes. Les Afro-américains avec hypertension et insuffisance rénale progressent le plus souvent vers la dialyse, alors que les Américains d’origine européenne décèdent avant, de causes cardio-vasculaires.

Le terrain génétique qui sous-tend cet excès de risque spécifique aux sujets d’origine Africaine, a été récemment éclairci par la liaison forte de la NAS avec des variants géniques de APOL1. La néphropathie hypertensive associée à APOL1 constitue désormais une entité nosologique distincte de la néphroangiosclérose et représente l’une des formes cliniques de la néphropathie APOL1 avec la hyalinose segmentaire et focale et la néphropathie du HIV (HIVAN). La néphropathie APOL1 est discutée plus en détails dans le texte connexe : 01b - Controverse - La néphroangiosclérose, une maladie génétique ?.

3.4 les néphropathies primitives

L’hypertension est présente chez la majorité des patients avec une insuffisance rénale chronique. Le diagnostic de NH porté sur des bases purement clinique est surévalué au détriment de néphropathies primitives jusque là mal reconnues.

Quelques études d’histologie rénale chez des patients en insuffisance rénale avancée, tous considérés porteurs d’une NAS, ont été rapportées.
Ce diagnostic de NAS n’est valide que dans 20 % des cas environ, les autres parcourant toute la gamme des néphropathies (hyalinose segmentaire et focale et néphropathie à IgA en majorité) (Caetano 2001). Fait important, aucun paramètre clinique ne distinguait les patients avec une histologie de NAS ou de néphropathie primitive. Notons aussi que le seuil de protéinurie > 1 g/j, classiquement proposé pour exclure une néphroangiosclérose, s’avère inadéquat puisque 36 % des patients avec un diagnostic définitif de NAS avaient une protéinurie > 1 g/j et 7 % dépassaient 3 g/j.

De façon plus récente, une étude d’exome systématique chez 3037 patients en insuffisance rénale terminale d’origine indéterminée a retrouvé 3% de porteurs méconnus d’une maladie rénale génétique et se présentant avec un phénotype hypertensif (Groopman 2018). Parmi ces maladies génétiques responsables d’une phénotype hypertensif figuraient le syndrome d’Alport, des néphropathies interstitielles chroniques autosomiques dominantes (UMOD, MUC1) ou récessives (néphronophtise).

L’équipe Parisienne de Tenon a rapporté son expérience d’exome dans une cohorte de 538 patients de moins de 45 ans avec une néphropathie indéterminée, dont 128 avaient un phénotype hypertensif (Doreille 2021). Dans ce groupe, l’exome a identifié 15% de maladies rénales monogéniques essentiellement néphronophtises et syndrome d’Alport. L’hypertension était souvent ancienne, sévère et compliquée d’HVG^?, de rétinopathie, de microangiopathie thrombotique (MAT) biologique voire d’HTA maligne. La biopsie rénale a retrouvé chez tous ces patients des lésions vasculaires sévères évocatrices de NAS et une MAT dans 75% des cas. Presque tous ces patients étaient d’origine Nord-Africaine avec un haut degré de consanguinité et la plupart avaient des signes extra-rénaux (goutte, cholostase).

Ces données illustrent la diversité et la fréquence des maladies rénales primitives susceptibles de mimer le phénotype de néphroangiosclérose. Dans de nombreux cas, même les lésions histoloqiques sont trompeuses. C’est dire avec quelle prudence ce diagnostic de NAS doit être retenu.
En pratique l’exome doit être systématique chez les patients avec un phénotype hypertensif de < 45 ans, la recherche de variants APOL1 systématique en cas d’ascendance Africaine ou caraibes, et, chez les autres, une biopsie rénale est souhaitable en l’absence de contre-indication (le plus souvent une fibrillation atriale persistante sous anticoagulants).

4. Aspects thérapeutiques

La base du traitement, tant préventif que curatif, de la néphropathie hypertensive est la normalisation de la pression artérielle. L’apparition de traitements antihypertenseurs efficaces a presque fait disparaître la NAS maligne, quoique l’effet sur la NAS "bénigne" soit plus incertain. Une pression totalement normalisée est donc le premier facteur pour prévenir une néphropathie ou en ralentir l’évolution (Bakris 2000).

L’étude AASK réalisée chez 1094 sujets afro-américains ayant une néphroangiosclérose, est la seule étude d’intervention spécifiquement dévolue à la néphropathie hypertensive. Cette étude a évalué l’influence sur la progression de la néphropathie de 2 niveaux cibles de pression artérielle (usuel et bas) et de 3 types de médicaments antihypertenseurs, inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC^?), dihydropyridine (DHP^?), bêta-bloqueur (BB^?) (Agodoa 2001).
— Dans la comparaison des 2 cibles tensionnelles, il n’a pas été constaté de différence sur la pente de déclin de la filtration glomérulaire, entre le groupe qui a atteint 128/78 mmHg et celui qui a atteint 141/85 mmHg.
— La comparaison des traitements antihypertenseurs montre globalement un effet bénéfique du blocage du système rénine-angiotensine. Chez les patients de AASK initialement sans protéinurie, la DHP exerce au début un effet en apparence "bénéfique", avec amélioration de la filtration glomérulaire, mais secondairement favorise l’apparition de la protéinurie. Le traitement IEC a eu l’effet inverse : aggravation initiale de la fonction rénale mais pas d’apparition de la protéinurie à long terme. Dans le sous groupe de patients de AASK ayant une protéinurie initialement, la DHP aggrave la protéinurie et accélère la progression de l’insuffisance rénale par rapport au BB ou à l’IEC. Cet effet est attribué à la vasodilatation artériolaire afférente, qui aggraverait l’hypertension intraglomérulaire et donc la protéinurie (Bidani 2004). La branche DHP de l’étude a donc été arrêtée prématurément. Par comparaison avec le BB et à niveau tensionnel équivalent, l’IEC abaisse la protéinurie et ralentit davantage la progression de l’insuffisance rénale (réduction de 36 % du déclin de la filtration glomérulaire).

L’étude AASK réalisée chez 1094 sujets afro-américains ayant une néphroangiosclérose, a étudié l’influence sur la progression de la néphropathie, d’une part de 2 niveaux cibles de pression artérielle (usuel et bas) et d’autre part de 3 types de médicaments antihypertenseurs (IEC ramipril, DHP amlodipine, BB metoprolol). Chez les patients sans protéinurie initialement (ci-dessous) l’amlodipine a eu au début un effet fonctionnel en apparence "bénéfique" avec amélioration de la filtration glomérulaire : cet effet, lié à la vasodilatation de l’artériole afférente, est responsable d’une hypertension intraglomérulaire et d’une aggravation ou d’une apparition de la protéinurie. Le traitement IEC a l’effet exactement inverse : aggravation initiale de la fonction rénale par abaissement de la pression capillaire glomérulaire, diminution de la protéinurie et à long terme ralentissement de la vitesse de progression.

Dans la même étude AASK, dans le sous-groupe de patients ayant une protéinurie initialement, l’amlodipine aggrave la protéinurie et accélère la progression de l’insuffisance rénale par rapport au BB ou à l’IEC. Cette branche "amlodipine" de l’étude a donc été arrêtée prématurément. Par comparaison avec le BB, l’IEC abaisse la protéinurie et ralentit davantage la progression de l’insuffisance rénale. Chez tous les malades, avec ou sans protéinurie initialement, les 2 cibles tensionnelles ont été responsables de la même vitesse de progression. Des études ancillaires en MAPA^? ont montré que les cibles basses n’étaient pas atteintes chez la plupart des patients avec la persitance d’une hypertension nocturne.

Les 1094 patients de AASK ont été inclus dans une cohorte de suivi pendant 11 ans, avec un traitement IEC ou ARA2^? et une cible tensionnelle < 130/80 mmHg. La pression artérielle réellement obtenue a été de 133/78 mmHg (136/82 mmHg dans l’essai initial) sans modifications de l’incidence de l’insuffisance rénale terminale (incidence cumulée de 54 % à 10 ans) (Appel 2008). A posteriori ces constatations sont moins étonnantes car une fraction importante des patients étaient porteurs des variants à risque APOL1 mais posent la question de l’extrapolation des résultats de AASK à des populations européennes blanches.

Suite à cette étude, ainsi que d’autres au cours de néphropathies plus diverses y compris diabétiques, les recommandations internationales et françaises proposent l’indication préférentielle des IEC dans les néphropathies avec une protéinurie > 0,5 g/j, avec un bénéfice attendu au prorata de la protéinurie. En revanche, les bloqueurs des canaux calcium, et particulièrement les DHP, ne doivent pas être utilisés en monothérapie chez les patients porteurs d’une atteinte rénale, a fortiori s’il existe une protéinurie.

Les hypertensions artérielles secondaires, en particulier d’origine rénale, sont volontiers plus sévères manométriquement, plus souvent résistantes et nécessitent habituellement une polythérapie compte tenu des cibles recommandées, plus basses que pour l’HTA essentielle.
Les bloqueurs du système rénine angiotensine sont habituellement proposés en 1ère intention, du fait de leurs effets néphroprotecteurs. Les diurétiques thiazidiques sont souvent préférés en 2ème choix, compte tenu de la fréquence de la rétention sodée au cours des néphropathies primitives. Compte tenu des valeurs tensionnelles, une combinaison double (AD ou AC) voire triple (ACD) sera le plus souvent nécessaire.

Cette habitude pourrait être remise en question par les résultats récents de l’étude ACCOMPLISH, un essai contrôlé chez 11 506 patients âgés, obèses ou en surpoids (IMC^? moyen 31 kg/m2), avec une hypertension systolique, randomisés pour recevoir une association IEC + diurétique thiazidique (TZ^?) à faible dose vs^? IEC + DHP. Environ 10 % des patients de cette cohorte avaient une atteinte rénale initiale, sur la base d’une créatinine plasmatique légèrement augmentée, 5 % seulement avaient une protéinurie et la moitié des patients avec atteinte rénale avaient un diagnostic de néphropathie diabétique. Le contexte et le phénotype de ces patients est donc essentiellement celui d’une néphropathie hypertensive. Les évènements rénaux (critère combiné doublement de la créatinine plasmatique + DFGe^? < 15 ml/min + dialyse) ont été relativement peu fréquents et significativement moins fréquents avec la combinaison IEC-DHP vs IEC-TZ (2,0 et 3,7 % respectivement à 2,9 ans de suivi moyen ; odds ratio 0,52).
Cette étude montre par ailleurs une réduction significative de la morbi-mortalité cardiovasculaire avec la combinaison IEC + DHP.
Bien qu’encourageants, les résultats rénaux sont cependant tempérés par la pression artérielle significativement plus basse dans le groupe IEC-DHP (-1,3 mmHg) et des événements rénaux essentiellement tirés par le doublement de la créatinine plasmatique qui reflètent en partie des modifications fonctionnelles aiguës (élévation de la créatinine plasmatique sous diurétique, l’effet étant inverse sous DHP) (Bakris 2010).

Conclusion

Le risque rénal de l’HTA est plus compliqué dans sa physiopathologie qu’un simple effet mécanique sur l’organe cible rénal ; la mise en évidence des variants à risque APOL1 a permi de démembrer NAS en individualisant la néphropathie APOL1 dont le spectre clinique déborde du domaine de l’hypertension.

Selon les recommandations (souvent mal appliquées), le traitement fait appel à une cible tensionnelle basse (< 120 mmHg pour la PA systolique en mesure standardisée) et privilégie les IEC/ARA2. de longue durée d’action. Une gliflozine doit être systématiquement ajoutée chez les patients avec une albuminurie A2 ou A3.