01b - Complications cardio-rénales des drogues de synthèse

Les NDS regroupent les dérivés des amphétamines, les phénylpipérazines, les cathinones synthétiques, les cannabinoïdes synthétiques, les dérivés de la phencyclidine et les opioïdes synthétiques, et sont de plus en plus utilisées comme drogues récréatives. Lorsqu’elles sont utilisés de façon excessive et/ou contaminées par des substances toxiques, ces substances sont associées à des effets cardiovasculaires et rénaux indésirables, y compris une hypertension aiguë ou maligne. Les cliniciens doivent connaître le profil toxicologique des NDS et penser à ces formes d’intoxication devant l’association d’un tableau neuropsychiatrique aigu et d’une hypertension dans un contexte catécholergique ("pseudo-phéochromocytome"). Du fait de leur structure chimique, la plupart de ces substances sont indétectables par les tests toxicologiques standard.

Figure 1 : Crise sudorale associée à une HTA^? paroxystique : phéochromocytome ou NDS ? La présentation clinique peut être très proche, le contexte est différent, les complications CV des NDS sont beaucoup plus fréquentes (x 1000). Il faut y penser systématiquement devant une urgence cardiovasculaire chez un sujet jeune, a fortiori dans un contexte festif.

Les drogues de synthèse sont produites clandestinement pour susciter des sentiments d’euphorie ou d’excitation. Cependant, plus de 70 % des utilisateurs manifestent des effets indésirables, et environ 5 % de ces personnes sont hospitalisées. Ces drogues de synthèse, dont le profil toxicologique est généralement mal connu, présentent un potentiel important d’effets indésirables ou de surdosage chez les utilisateurs. Des anomalies neurologiques, psychiatriques et cardiovasculaires associées à ces substances, sont pratiquement constantes et entrainent pour certaines d’entre elles, une néphrotoxicité.

Figure 2 : Prévalence^? de l’usage de substances illicites chez les lycéens de 17-18 ans aux USA. UNODC 2013

Figure 3 : Nombre de nouvelles drogues de synthèse identifiées en 2009-2012 (a) ; Répartition des classes de drogues de synthèse, UNODC 2013 (b)

1. Dérivés des amphétamines

Méthamphétamine

La méthamphétamine, un analogue méthylé de l’amphétamine, a été utilisée pour traiter l’obésité et le trouble de l’attention avec hyperactivité, mais elle est reconnue comme un stimulant puissant et très addictif. La méthamphétamine stimule la libération de catécholamines, principalement la dopamine, mais aussi la sérotonine et la noradrénaline à partir des terminaux nerveux. Elle contribue à la production de dopamine en augmentant l’activité de la tyrosine hydroxylase. En plus de l’activité directe sur la production et la libération des neurotransmetteurs, la méthamphétamine inhibe le recaptage des neurotransmetteurs et potentialise leurs effets synaptiques.

Communément appelée " speed " ou " crystal meth ", la méthamphétamine peut être ingérée sous forme de pilule, fumée, inhalée ou injectée. On estime que 16 à 51 millions de personnes consomment des amphétamines, dont environ la moitié utilisent des méthamphétamines. La très grande majorité des toxicomanes sont des jeunes (18-25 ans). Les pourcentages les plus élevés de production et de consommation de méthamphétamine se trouvent en Asie de l’Est, en Asie du Sud-Est et en Amérique du Nord, avec une croissance récente en Amérique latine et en Australie.

La méthamphétamine est utilisée dans le but de provoquer de l’euphorie, une augmentation de l’excitation et une diminution des effets de fatigue qui sont généralement observés à des doses relativement faibles (5-50 mg). Les effets indésirables comprennent l’agression, la paranoïa, les hallucinations, la tachycardie, l’hypertension, les maux de tête, les tremblements et l’irritation gastro-intestinale. Les complications plus graves comprennent l’infarctus du myocarde, les convulsions, l’insuffisance hépatique aiguë, la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et l’hyperthermie.

Les lésions rénales aiguës (IRA) résultant de la consommation de méthamphétamine sont souvent associées à une instabilité hémodynamique et/ou une hyperthermie. La rhabdomyolyse et l’IRA dues à la néphropathie pigmentaire ont également été associées à la toxicité de la méthamphétamine. Dans une étude rétrospective de 5 ans menée auprès de patients admis dans un seul service d’urgence, 43 % des patients ayant reçu un diagnostic de rhabdomyolyse, se sont révélés positifs pour la méthamphétamine (des tests de routine pour ce médicament sont disponibles).

3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA)

L’United Nations Office on Drugs and Crime (ONUDC) estime que 10 à 28 millions de personnes dans le monde ont consommé de la 3,4 méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) en 2010. La MDMA, ou "ecstasy", a été synthétisée pour la première fois en 1914 et n’a jamais été utilisée comme coupe-faim. Dans les années 1970, la MDMA a gagné en popularité en tant que drogue récréative. De nombreux composés apparentés à la MDMA ont également été mis au point.

La MDMA stimule la libération de neurotransmetteurs, dont la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline, et inhibe également leur recapture aux synapses. Cette action entraîne une concentration accrue de neurotransmetteurs au niveau de la synapse, ce qui entraîne des effets neurologiques aigus, notamment des troubles visuels, des maux de tête et des troubles aigus de l’humeur. La MDMA est généralement vendue et consommée sous forme de poudre (appelée "Mandy" ou "Molly") ou de comprimés (appelés "X", "E" ou "XTC"). La MDMA est une drogue " festive ", couramment consommée par des groupes de jeunes dans des " raves " ou des boîtes de nuit, plutôt que par des consommateurs individuels. Paradoxalement, la MDMA fait aussi l’objet de recherches sur la neuroplasticité et pourrait avoir à faible dose des effets favorables dans le traitement du syndrome de stress post-traumatique et de la dépression.

Les doses typiques de MDMA sont de 50 à 150 mg ; cependant, en raison de la fabrication non réglementée, la teneur totale en MDMA peut varier considérablement d’une préparation à l’autre. Une fois ingérée par voie orale, la MDMA est facilement absorbée par le tractus gastro-intestinal, avec des concentrations maximales en 2 h. Le produit est métabolisé dans le foie, principalement par le CYP2D6 et d’autres enzymes, dont les CYP3A2/4 et CYP1A2. Même à de faibles concentrations de MDMA, ces enzymes peuvent devenir saturées, ce qui peut entraîner des concentrations élevées dans le sérum et dans le système nerveux central. De plus, la MDMA est éliminée de l’organisme lentement, ce qui nécessite environ 40 h pour être éliminée, et certains métabolites demeurent actifs. Les métabolites de la MDMA comprennent la 3,4 méthylènedioxyamphétamine (MDA), la 3,4 dihydroxyméthamphétamine (HMMA) et la 3,4 dihydroxyamphétamine (HMA). Ces métabolites ont des temps d’élimination de demi-vie allant de 12 à 38 h.

Figure 4 : Différentes formes des pilules d’Ecstasy (XTC) fortement concentrées en MDMA et comprimé contenant du 2C-B

La MDMA produit des effets d’euphorie, d’éveil, d’augmentation de l’énergie et de l’endurance et de diminution de la fatigue. Les effets indésirables ou indésirables aigus généraux comprennent la tension musculaire, l’agitation, les maux de tête, les nausées, l’anorexie, l’insomnie, les hallucinations, l’anxiété et peut-être la psychose. À mesure que la fréquence de l’usage de drogues augmente, les effets indésirables deviennent de plus en plus importants, les effets désirés étant moins fréquents et de plus courte durée, ce qui entraîne une augmentation de la dose. L’utilisation à long terme de MDMA peut avoir de graves conséquences neurologiques, car la libération accrue et continue de sérotonine est associée à des troubles de la mémoire, à l’anxiété, à l’impulsivité, aux hallucinations, à la psychose et à la dépression grave.

Les effets de la MDMA comprennent une altération de la thermorégulation entraînant une hyperpyrexie ; ces caractéristiques sont semblables au syndrome sérotoninergique et au syndrome malin des neuroleptiques. L’élévation de la température est à l’origine des manifestations systémiques, notamment la rhabdomyolyse, la coagulopathie intravasculaire disséminée et l’hépatotoxicité.

L’ingestion de MDMA affecte également la fonction cardiovasculaire. La libération accrue de dopamine et de noradrénaline favorise l’hypertension et la tachycardie qui peuvent causer une hémorragie cérébrale, un infarctus cérébral ou myocardique, des arythmies ou une insuffisance cardiaque symptomatique. Dans un petit essai contrôlé par placebo à double insu, 1,5 mg/kg de MDMA a augmenté la fréquence cardiaque (de 28 battements par minute), la pression artérielle systolique (de 25 mmHg) et le débit cardiaque (de 2 l/min). Ces effets sont comparables à ceux de la dobutamine (20-40 mcg/kg/min), un médicament utilisé pour traiter l’insuffisance cardiaque qui stimule les récepteurs b1. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une hypertension maligne a été rapportée après une toxicité aiguë associée à la MDMA. Le patient est resté sous dialyse, et la biopsie rénale a montré des lésions vasculaires d’hypertension maligne avec nécrose fibrinoïde.

L’hyponatrémie est une complication fréquente et potentiellement mortelle de la toxicité associée à la MDMA, surtout chez les femmes de 15 à 30 ans. Les natrémies sont généralement inférieures à 130 mmol/L, mais peuvent baisser jusqu’à 100 mmol/L. L’hyponatrémie semble être multifactorielle, mais le mécanisme principal est lié à une sécrétion accrue de vasopressine en rapport avec un effet sérotoninergique.
La MDMA peut être néphrotoxique, la cause la plus fréquente d’insuffisance rénale aiguë étant la néphropathie pigmentaire due à une rhabdomyolyse. Le traitement de la rhabdomyolyse secondaire à l’ingestion de MDMA n’a pas de spécificité, sauf que l’hyperpyrexie doit être corrigée par un refroidissement agressif ou par le dantrolène, un relaxant musculaire.

L’hépatotoxicité associée à la MDMA varie d’une hépatite légère à une insuffisance hépatique fulminante et résulte de son métabolisme par le CYP2D6, produisant des métabolites qui réagissent avec le glutathion. Les formes graves sont potentiellement mortelles et peuvent nécessiter une transplantation hépatique.

Dérivés de phényléthylamine

De nombreux dérivés de la phényléthylamine ont été synthétisés ; par exemple, l’utilisation d’une nouvelle substance psychoactive, la 4 iodo 2,5 diméthoxy N (2 méthoxybenzyl) phényléthylamine (25I NBOMe) a rapidement augmenté. Ce produit, également connu sous les noms de ’solaris’, ’smiles’, ’n bomb’ et ’cimbi 5’, peut être utilisé sous forme de capsule dans des formulations liquides ou en poudre, et possède un mécanisme d’action très similaire à la MDMA, avec une libération continue de sérotonine. La 25I MENOE NB a un profil de toxicité très semblable à celui d’autres dérivés de l’amphétamine.

Figure 5 : Structure chimique des catécholamines endogènes et des principaux sympathomimétiques naturels ou de synthèse

2. Dérivés de phénylpipérazine

La pipérazine fait partie d’un groupe de médicaments dérivés de la phénylpipérazine. Les deux dérivés les plus courants de la phénylpipérazine sont la N-benzylpipérazine (BZP) et la trifluorométhylphénylpipérazine (TFMPP). Les dérivés de phénylpipérazine ont d’abord été synthétisés comme agents antiparasitaires dans les années 1950, mais ont été retirés en raison de leur faible efficacité et de leurs effets indésirables importants. Dans les années 1980, le BZP était considéré comme un antidépresseur potentiel, mais n’a jamais été utilisé à cette fin en raison de son fort potentiel de dépendance.

Les dérivés de phénylpipérazine ont un groupe benzyle ou phényle lié à un cycle pipérazine. Le BZP et le TFMPP sont souvent combinés sous forme de comprimés dans un rapport de 2:1, et sont le plus souvent utilisés comme drogues récréatives. La BZP stimule la libération et inhibe le recaptage de la dopamine, de la sérotonine et, dans une moindre mesure, de la noradrénaline. Le TFMPP augmente la libération de sérotonine sans effet sur la dopamine ou la noradrénaline. L’administration concomitante de BZP et de TFMPP stimule la libération cumulative de dopamine et de sérotonine comme le fait la MDMA.

Les dérivés de phénylpipérazine sont communément appelés " pilules de fête " et portent des noms de rue qui comprennent " ecstasy végétale ", " X légal " et " E légal ". La concentration de BZP dans les comprimés de fête est passée d’environ 50-100 mg par comprimé à 250-500 mg par comprimé au cours des 10 dernières années. La concentration de TFMPP varie de 50 à 100 mg par comprimé. Lorsque la BZP est ingérée, les effets se manifestent après environ 2 h. L’utilisation récréative du BZP a été documentée pour la première fois aux États-Unis en 1996. Depuis lors, l’utilisation de la BZP a augmenté dans le monde entier. En plus des consommateurs de drogues illicites, les travailleurs postés, les camionneurs ou les étudiants utilisent des comprimés de pipérazine pour prolonger l’état de veille.

À faibles doses, les effets du BZP (50-100 mg) et du TFMPP (5-25 mg) ont tendance à être légers, produisant des sentiments d’euphorie et d’éveil. L’ingestion de fortes doses de dérivés de la phénylpipérazine entraîne une présentation semblable à celle de la toxicité sympathomimétique (les médicaments sympathomimétiques imitent les effets des substances émettrices du système nerveux sympathique, comme les catécholamines, l’adrénaline, la noradrénaline et la dopamine). Les symptômes les plus courants sont l’insomnie, les maux de tête, les nausées, l’anxiété, la dépression, la paranoïa et les hallucinations auditives. À fortes doses, les patients souffrent de palpitations, de tachycardie, d’hypertension et d’hyperthermie. Les effets neurologiques à fortes doses peuvent comprendre des tremblements, des myoclonies et des convulsions.

Une hyponatrémie grave a été signalée chez des patients après l’ingestion de BZP. Les manifestations rénales de l’utilisation de BZP et de TFMPP sont généralement considérées comme une conséquence de la toxicité sympathomimétique. L’insuffisance rénale aiguë est fonctionnnelle, due à une déplétion volumique ou une hyperthermie. Toutefois, une toxicité grave due à l’ingestion de BZP ou de TFMPP peut entraîner des crises convulsives prolongées et une hyperthermie qui peuvent mener à la rhabdomyolyse et à la nécrose tubulaire aiguë.

 3. Cathinones synthétiques.

Les cathinones synthétiques, aussi connues sous le nom de "sels de bain", sont de plus en plus populaires comme drogues récréatives. Ces agents sont dérivés de la cathinone, un stimulant naturel présent dans la plante Catha edulis. Les cathinones synthétiques agissent rapidement, avec une concentration sérique maximale environ 1 h après ingestion. Deux des substances les plus courantes dans les sels de bain sont la 3,4 méthylènedioxypyrovalérone (MDPV) et la 4 méthylcathinone (méphédrone). Le MDPV est un puissant inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline, tandis que la méphédrone stimule la libération et inhibe la recapture des monoamines. Ces médicaments se trouvent souvent en combinaison sous forme de poudre ou de comprimés et, en raison de leur effet sur la physiologie des catécholamines, produisent une augmentation marquée des taux de sérotonine, noradrénaline et dopamine.

L’ingestion de cathinones synthétiques peut être intranasale, orale ou inhalation. Diverses combinaisons de cathinones synthétiques dans les sels de bain sont vendues comme étant impropres à la consommation humaine, comme aliments végétaux, engrais ou insectifuge, dans le but de contourner la législation. L’utilisation des sels de bain comme drogue à usage récréatif a augmenté considérablement ; une augmentation de plus de 2 000 % de l’exposition toxique a été signalée à partir de 2010-2011. Ces drogues sont consommées par des personnes d’âges divers (de l’adolescence à environ 50 ans), dont beaucoup souffrent d’une maladie mentale comorbide associée (trouble bipolaire, schizophrénie ou dépression), et en association avec d’autres drogues illicites.

Les sels de bain sont ingérés pour augmenter la vigilance et l’énergie avec des sentiments d’euphorie et d’excitation sexuelle accrue. Le début de l’action varie grandement de quelques minutes à quelques heures et est fortement influencé par la voie d’administration ; des effets rapides, mais fugaces, sont associés aux voies intraveineuse et intranasale, tandis que l’ingestion orale entraîne un début plus lent mais une durée plus longue des effets. Les effets indésirables comprennent l’hypertension, l’hyperthermie, la tachycardie, les convulsions, la détresse respiratoire et l’infarctus du myocarde. Les effets indésirables neuropsychiatriques comprennent l’agitation, l’agressivité, la paranoïa, les hallucinations et la psychose. Une utilisation plus grave a entraîné une CIVD et une rhabdomyolyse. L’IRA résultant de l’ingestion de sels de bain a été signalée principalement à la suite d’une rhabdomyolyse.

Figure 6 : Structure chimique des cathinones et dérivés et du bupropion

4. Antagonistes des récepteurs NMDA

Les récepteurs NMDA sont des récepteurs du glutamate qui modulent la douleur, l’apprentissage et la mémoire. Leurs antagonistes sont des agents d’induction anesthésiques. Les antagonistes courants des récepteurs NMDA comprennent la phencyclidine (PCP) et ses dérivés, la kétamine et la méthoxétamine. En plus de l’antagonisme des récepteurs NMDA, la kétamine se lie aux récepteurs opioïdes de type delta et mu et inhibe l’oxyde nitrique synthase. Les effets dissociatifs du PCP, de la kétamine et de la méthoxétamine entraînent une perte sensorielle, une analgésie et une amnésie. Le PCP était surtout utilisé comme drogue récréative dans les années 1970, mais sa popularité a diminué. Dans les années 1970, l’usage de la kétamine a d’abord été limité aux professionnels de la santé qui avaient accès à ce médicament. Toutefois, dans les années 1990, l’usage récréatif de la kétamine s’est répandu dans les boîtes de nuit. La prévalence actuelle de l’usage de kétamine est inconnue et peut varier de 0,1 à 4,0 %, la prévalence la plus élevée étant observée en Asie de l’Est et du Sud-Est. A noter que la kétamine a récemment été proposée pour favoriser le sevrage alcoolique et qu’elle pourrait être plus largement détournée de cette indication. La méthoxétamine est une nouvelle drogue de synthèse, mise sur le marché en 2010. La prévalence de l’usage récréatif de méthoxétamine est actuellement inconnue, elle est surtout consommée par les jeunes dans les boîtes de nuit ; cependant, les héroïnomanes et les homosexuels consomment aussi couramment de la méthoxétamine par voie intraveineuse.

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs NMDA peut provoquer de l’euphorie, des effets dissociatifs et des hallucinations. De plus, des séquelles neurologiques telles que des myoclonies, des troubles visuels et, avec des doses plus élevées, des convulsions peuvent survenir. Les problèmes psychiatriques liés à l’usage chronique et aigu de drogues comprennent l’agressivité, la paranoïa et les délires, qui sont souvent associés aux traumatismes ou à l’automutilation. Les effets cardiovasculaires comprennent l’hypertension et la tachycardie, qui sont considérées comme faisant partie du traitement d’induction anesthésique. Les effets indésirables de la kétamine, de la méthoxétamine et du PCP sont difficiles à discerner, car plus de 80 % des patients présentant une toxicité liée au médicament, ont ingéré une autre substance.

Les lésions rénales induites par le PCP sont fréquentes et sont généralement attribuables à une néphropathie pigmentaire due à une rhabdomyolyse aiguë. L’usage récréatif à long terme de kétamine est associé à des complications urologiques. Parmi les patients ayant des symptômes des voies urinaires basses, environ 75 % avaient une diminution de la capacité de la vessie et un épaississement de la paroi vésicale et 50 % une hydronéphrose. La toxicité sympathomimétique aiguë due à l’ingestion de méthoxétamine peut entraîner une hypertension sévère sans signe d’atteinte rénale.

Figure 7 : Diagnostic différentiel de l’usage des NDA selon la présentation clinique