01a - Les grands essais thérapeutiques de l’HTA et leur synthèse !

En référence, le traitement antihypertenseur par béta-bloqueurs et diurétiques thiazidiques.

Le bilan des années 90 a été dressé par la méta-analyse^? de Collins & MacMahon en 1994 à partir de 17 essais thérapeutiques. Cette méta-analyse montre une réduction du Risque^? Relatif (RR^?) d’AVC^? de 38 %, de maladie coronarienne de 16 % et de décès vasculaires de 21 % avec le traitement béta-bloqueur et diurétique thiazidique (ou apparenté) [Rappelez vous la différence entre réduction du risque relatif et réduction du risque absolu, une RRR^? peut être importante alors qu’il y a peu d’événement en valeur absolue et inversement. Cette présentation trompeuse est souvent utilisée dans la publication des grands essais randomisés , notamment ceux soutenu par l’industrie pharmaceutique.].

Figure 1 : Méta-analyse de Collins & MacMahon démontrant le bénéfice des diurétiques thiazidiques et des béta-bloqueurs par rapport au placebo. T= traités, C=contrôles (témoins). En jaune la mortalité, en bleu les événements cardiovasculaires non mortels.

1. Les hypertendus à haut risque cardiovasculaire :

1.1 Etude INSIGHT (International Nifedipine GITS Study : Intervention as a Goal in Hypertension Treatment)

Ont été inclus, les patients hypertendus de 55 ans à 80 ans, à haut risque cardiovasculaire, recevant soit de la Nifédipine à libération prolongée 30 mg GITS soit un diurétique (hydrochlorothiazide 25 mg + amiloride 2,5 mg). Sur le critère principal composite, il n’existe pas de différence significative en terme de morbi-mortalité entre les 2 groupes. Il faut remarquer un nombre important de sorties d’essai et des effets indésirables fréquents sous bloqueur des canaux calcium (œdème des membres inférieurs), et de distorsions hydroélectrolytiques prévisibles sous diurétique (posologie élevée). Parmi les critères secondaires, on peut noter un excès de risque d’infarctus du myocarde fatal dans le groupe nifédipine (OR^? = 3,2).

1.2 Etude NORDIL (NORdic DILtiazem Study)

Une cohorte de 10 881 patients hypertendus ont été randomisés pour recevoir du diltiazem ou un diurétique thiazidique ou un bêta-bloqueur ou les deux. Aucune différence significative n’a été retrouvée entre les deux groupes sur le critère primaire d’évaluation, mais il a été noté une moindre incidence^? d’AVC dans le groupe diltiazem avec un RR de 0.8, bien que le niveau de la PAS^? soit plus élevé à la fin de l’étude, dans le groupe diltiazem que dans le groupe bêta-bloqueur + diurétique (152,2 vs^? 149,1 mmHg).

Figure 2 : Absence de différence sur le critère principal combiné DC^? + AVC + IDM^? dans l’étude NORDIL

1.3 Etude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)

L’étude HOPE concerne les sujets à très haut risque cardiovasculaire (70 % d’antécédents d’IDM), qu’ils soient hypertendus ou non.
Une cohorte de 9000 patients avec une pathologie vasculaire ou un diabète ou un autre facteur de risque cardiovasculaire ont été inclus dans l’essai et reçoivent du ramipril à posologie progressivement adaptée jusqu’à 10 mg (en 1 prise le soir) comparée au placebo. Le suivi est de 5 ans et l’étude inclut 38,5 % de diabétiques. L’étude a montré une réduction d’événements cardiovasculaires dans le groupe ramipril sur un critère composite d’évaluation incluant les décès cardiovasculaires par infarctus du myocarde et AVC, avec une réduction du RR de -22 %. La réduction du risque d’infarctus du myocarde est de -20 % et celle des AVC de –32 %.

1.4 Etude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension)

L’étude LIFE a inclus 9 193 patients hypertendus de 55 ans à 80 ans, présentant une HVG^? définie par des critères électrocardiographiques. Elle compare une stratégie basée sur un ARA2^?, le losartan ± associé à un diurétique thiazidique, à une stratégie basée sur un bêta-bloqueur, l’aténolol ± diurétique avec un suivi de 4,8 ans. La stratégie losartan-diurétique s’est révélée plus efficace que la stratégie bêta-bloqueur + diurétique, sur un critère principal d’évaluation composite comprenant mortalité cardiovasculaire, AVC et infarctus du myocarde avec une réduction du RR de 13 %. La différence de bénéfice est surtout le fait de la réduction du RR d’AVC de -25 %, critère secondaire d’évaluation.
Ce bénéfice est obtenu avec une diminution de pression artérielle, comparable dans les deux groupes.

1.5 Etude PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study)

L’étude PROGRESS a inclus 6105 patients, normotendus ou hypertendus, ayant un antécédent d’AVC ou d’AIT^? au cours des 5 dernières années. Les patients ont reçu un IEC^?, le périndopril, secondairement associé à un diurétique thiazidique-like, l’indapamide, introduit de façon pragmatique, en fonction du niveau tensionnel comparé à placebo. Le critère principal était la récurrence d’AVC et l’étude montre une réduction du risque d’AVC de -28 % (p < 0.0001 (CI 17-38%) dans le groupe périndopril ± indapamide (–24% pour les AVC ischémiques, –50% pour les AVC hémorragiques). Le bénéfice est à porter au crédit de la combinaison avec une réduction du RR à 0.57 alors qu’il est de 0,95 en monothérapie par IEC. Une différence de pression artérielle est observée entre les deux groupes de patients -9 mmHg PAS/-4 mmHg PAD^?. L’analyse par sous groupe montre un bénéfice encore plus important chez les sujets hypertendus (RR 0,67 vs normotendus RR 0,78) et diabétiques (RR 0,67 vs non diabétiques RR 0,78).

1.6 L’étude VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation)

L’étude a inclus 15 245 patients hypertendus de plus de 50 ans, à haut risque cardiovasculaire. Ces patients ont reçu un traitement basé sur un ARA2 (valsartan) ± diurétique, comparé à une stratégie basée sur un BCC^? (amlodipine) ± diurétique thiazidique. Sur un critère principal composite associant morbidité et mortalité cardiovasculaire, il n’a pas été observé de différence entre les deux groupes. Cependant, il existe une différence significative de PA^? systolique et diastolique tout au long de l’essai. Cette différence de PA rend compte des résultats des critères secondaires d’évaluation, à savoir réduction du RR d’infarctus du myocarde observée dans le groupe amlodipine de 19 % et une tendance à la réduction du RR d’AVC de 15 % sous amlodipine. Par contre, il existait une moindre incidence de diabète de novo dans le groupe valsartan, avec une réduction du RR de 23 % (encadré 5). Cet essai a permis de valider l’association antihypertensive d’une DHP^? et d’un diurétique.

— Protection myocardique : observée sous amlodipine (19 % d’IdM en moins dans le groupe BCC, p < 0,02) et de fait, l’éventualité que la protection coronaire soit le fait des seuls inhibiteurs du système rénine angiotensine, est donc discutable
— Protection vis à vis des AVC : Le bénéfice des ARA2 (LIFE) et des BCC (SYST-EUR, NORDIL) avait déjà été bien mis en évidence. L’essai VALUE ne fait apparaître aucun bénéfice supplémentaire de l’ARA2 comparé au BCC (15 % de moins d’AVC sous BCC, p < 0,08, ns )
— L’insuffisance cardiaque : 12,4 ‰ patients-année observés dans VALUE et 17 ‰ patients-année observés dans ALLHAT (critère de définition de l’insuffisance cardiaque à prendre en compte). A retenir dans VALUE, 45,8 % de patients coronariens et 6% de patients avec HVG. Les résultats ne sont pas généralisables à l’HTA^? essentielle non compliquée.
— VALUE : tendance favorable sous valsartan mais pas de différence significative (HR^?=0,89, p=0,12) Valsartan meilleur si posologie plus élevée ? |

1.7 L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

L’étude ALLHAT est un méga-essai thérapeutique randomisé, contrôlé en double aveugle. Le but était de comparer les nouveaux antihypertenseurs IEC, BCC, alpha-bloqueur, à un diurétique thiazidique (chlorthalidone), avec un suivi de 8 ans. Le critère principal d’évaluation dominait les événements coronariens d’issue fatale, les infarctus du myocarde d’issue fatale et non fatale. Il n’a pas été observé de différence entre les différents groupes, à l’exception de l’alpha-bloqueur (doxasozine), bras d’essai thérapeutique interrompu prématurément, en raison d’un excès de risque coronarien, d’insuffisance cardiaque et d’AVC.

Cette étude a fait conclure à l’absence de bénéfice supplémentaire apporté par les nouveaux antihypertenseurs, comparé au diurétique thiazidique. Les limites méthodologiques ont été maintes fois débattues, dominées par l’utilisation d’associations thérapeutiques peu logiques, discréditant notamment l’IEC, l’existence d’une différence de pression artérielle sous traitement entre les trois groupes, l’arrêt des médicaments antérieurs sans période de lavage (wash-out). Ce résultat est à la base des recommandations américaines prônant l’utilisation du diurétique thiazidique en première intention.

1.8 L’étude ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)

Cette étude a comparé l’IEC ramipril 10 mg/j vs l’ARA2 telmisartan 80 mg/j et leur combinaison chez 25 500 patients hypertendus à haut risque. Le critère de jugement principal était le décès de cause cardiovasculaire, l’infarctus, l’AVC ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. La PAM^? était plus basse dans le groupe telmisartan (– 0.9/0.6 mmHg) et dans le groupe combinaison (– 2.4/1.4 mmHg) que dans le groupe ramipril. Après un suivi moyen de 56 mois, le critère principal a été atteint chez 1412 patients dans le groupe ramipril (16.5%), 1423 patients dans le groupe telmisartan (16.7% ; risque relatif, 1.01 ; IC95^?% 0.94 - 1.09). Dans le groupe combinaison, le critère principal a été atteint chez 1 386 patients (16.3% ; RR, 0.99 ; 95% CI, 0.92 - 1.07). Par comparaison au groupe ramipril, il y avait un risque plus élevé d’hypotension symptomatique (4.8% vs. 1.7%, P < 0,001), de syncope (0.3% vs. 0.2%, P=0,03), et d’insuffisance rénale (13.5% vs. 10.2%, P < 0,001). L’ARA2 telmisartan est donc équivalent au ramipril chez des patients à haut risque. La combinaison des 2 produits a causé plus d’effets indésirables sans bénéfice supplémentaire.

1.9 L’étude SPRINT

L’étude SPRINT est la dernière méga-étude publiée, sponsorisée par le NIH^?. SPRINT comportait environ 9 500 patients hypertendus de plus de 50 ans, tous à haut risque cardiovasculaire avec une représentation assez large de sujet de plus de 75 ans (28% de la cohorte), avec une insuffisance rénale chronique définie par un DFGe^? entre 60 et 20 ml/min/1,73m2 (28% de la cohorte), avec une maladie cardiovasculaire symptomatique ou un score de Framingham sup à 15% à 10 ans. Ont été exclus de cette étude les patients avec un diabète, un antécédent d’AVC (ces deux sous-groupes ayant fait l’objet des études spécifiques ACCORD et SPS3 respectivement), une insuffisance cardiaque et ceux institutionnalisés. Le critère de jugement principal était un critère combiné : infarctus du myocarde ou autres syndromes coronariens aigus ou AVC ou insuffisance cardiaque ou décès de cause cardio-vasculaire. Parmi les critères secondaires figurait un critère rénal combiné : réduction de moitié du DFGe ou insuffisance rénale terminale. Les patients ont été randomisés pour deux cibles de PA systolique, soit < 120 mmHg (groupe intensif), soit < 140 mmHg (groupe standard). Il n’y avait pas d’algorithme thérapeutique prédéfini et le choix des antihypertenseurs était laissé à la discrétion des investigateurs. Il était cependant fortement recommandé de privilégier le diurétique chlorthalidone, la dihydropyridine amlodipine et un bloqueur du SRA^? (IEC ou ARA2). Les patients étaient revus tous les mois avec une titration forcée jusqu’à obtention des cibles tensionnelles ou la mise en place d’un médicament additionnel si la PA n’était pas à la cible à la visite des 6 mois. Après 1 an de suivi, les valeurs tensionnelles dans les 2 groupes étaient bien séparées : 121,4 mmHg dans le groupe intensif contre 136,2 mmHg dans le groupe standard. Ces chiffres indiquent aussi que plus de la moitié des patients du groupe intensif n’ont pas atteint une PA systolique < 120 mmHg. Pour obtenir ces résultats, le groupe intensif avait en moyenne 2,9 antihypertenseurs contre 2,0 dans le groupe standard. Les patients dans le groupe intensifs avaient une proportion significativement plus importante de BSRA^?, de diurétiques thiazidique-like (chlorthalidone) et de bloqueurs des canaux calcium.

Figure 3 : Evolution de la PA selon la randomisation dans l’étude SPRINT [23].

L’étude a été arrêtée prématurément après un suivi médian de 3,3 années en raison d’une réduction significative de 25% du critère combiné principal dans le groupe intensif par rapport au groupe standard pour la cohorte globale. La mortalité de toute cause a été abaissée significativement de 28% dans le groupe intensif (HR, 0.72 ; IC 95% 0.53 à 0.99 ; P = 0.003) ainsi que le critère principal combiné réduit de 19% (HR 0.81 ; IC 95% 0,63-1.05). Chez ces patients relativement bien contrôlés sur le plan tensionnel et suivis rigoureusement dans le cadre d’un essai thérapeutique, le risque absolu d’événement cardiovasculaire était assez faible et la réduction du risque absolu par le traitement intensif est seulement de 0,51% par an impliquant de devoir traiter intensivement 185 patients pendant 1 an pour éviter une complication cardiovasculaire grave. Notons aussi que la moitié environ des événements cardiovasculaires évités sont des insuffisances cardiaques ce qui qui peut être lié à l’emploi privilégié ou à plus forte dose des diurétiques et des bloqueurs du SRA. En revanche, sur les critères rénaux, il n’est pas observé ni de protection ni de risque de progression chez les patients avec un DFGe réduit initialement. L’incidence des effets indésirables (EI) sérieux à type d’hypotension, de syncope, d’hypokaliémie, d’hyponatrémie (sous diurétiques) ou d’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle a été plus élevée dans le groupe intensif mais pas celle des chutes avec traumatisme. L’incidence absolue de ces EI est faible en regard des bénéfices observés sur la réduction des événements cardiovasculaires irréversibles. Les effets électrolytiques et rénaux (IR fonctionnelle réversible) semblent la conséquence des doses plus fortes d’IEC et de diurétique utilisées dans le groupe intensif. En revanche les PA diastoliques, relativement basses dans le groupe intensif, n’ont pas été associées à un risque coronarien augmenté ce qui semble remettre en cause l’hypothèse de la courbe en J (défaut de perfusion coronaire en diastole lors d’une baisse tensionnelle trop marquée).

2. Les hypertendus âgés

2.1 Les études SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) et SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe)

Le bénéfice du traitement de l’HTA systolique du sujet âgé avait été précédemment démontré avec un diurétique thiazidique dans l’étude SHEP et avec un traitement initial BCC-DHP dans SYST-EUR. Les sous-groupes diabétiques de SHEP et de SYST-EUR ont été analysés par Staessen (1999). Chez ces patients hypertendus, âgés, diabétiques présentant une HTA systolique, le bénéfice est particulièrement démonstratif, avec une réduction de la mortalité de -42 % dans SHEP et -74 % dans SYST-EUR. En comparaison, le bénéfice chez les non diabétiques est de -15 % dans SHEP et -18 % dans SYST-EUR, sur le même critère de mortalité. La réduction du RR d’AVC est respectivement de -22 % et -86 % dans SHEP et dans SYST-EUR « diabétique », et la réduction du RR d’événements coronariens est de -56 % et -58 % dans SHEP et SYST-EUR respectivement.

2.2 L’étude STOP2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension)

Cette étude a été réalisée chez 6614 patients de 70 à 84 ans, selon un design PROBE^?. Elle compare les « nouveaux antihypertenseurs » à savoir les IEC et les BCC, à un traitement béta-bloquant + diurétique. En référence à un critère principal d’évaluation composite (AVC + infarctus du myocarde + événements cardiovasculaires fatals), aucune différence d’événement n’est observée entre les 2 stratégies conventionnelle, béta-bloqueur + diurétique ou « nouvelle » par IEC ou BCC. Parmi les critères secondaires d’évaluation, aucune différence n’est observée dans la survenue d’AVC, mais il existe une incidence moindre d’infarctus du myocarde d’issue fatale et non fatale dans le groupe IEC, comparée à celui recevant un BCC.

Traitement conventionnel, ß-bloqueur ± diurétique (n=2213) vs IEC (n=2205), vs CCBs (dihtydropyridine) (n=2196)
 Critère principal : AVC fatal, IDM fatal, événement CV fatal
 Critères secondaires : AVC, IDM, événements CV fatals ou non fatals
 Résultats :

• Pas de différence de réduction de PA selon les différents traitements
• Pas de différence sur le critère principal (RR<=0.99)
  • 19.8 ‰ patients-années, n=221, traitement conventionnel
  • 19.8 ‰ patients-années, n=438, traitement IEC et BCC
• Pas de différence de l’incidence d’AVC
• Différences IEC vs BCC
  • IDM fatals ou non fatals : 12.8 ‰ patients-années IEC vs 16.7 ‰ patients-années BCC, RR 0,77
  • Insuffisance cardiaque : 13.9 ‰ patients-années IEC vs 17.5 ‰ patients-années BCC, RR 0,78 |

2.3 L’étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly)

Cette étude a inclus 4964 patients âgés de 70 à 89 ans, qui recevaient soit un ARA2 (candésartan) soit un placebo. Un autre traitement antihypertenseur pouvait être introduit et plus particulièrement, le groupe placebo pouvait recevoir un diurétique thiazidique. Sur un critère principal d’évaluation reposant sur un événement cardiovasculaire majeur, un infarctus du myocarde ou un AVC non fatal, il n’a pas été observé de différence significative entre les deux stratégies. Cependant au regard des critères secondaires, l’incidence des AVC non fatals est moindre dans le groupe candésartan avec une réduction du RR de -27,8 %.

2.4 L’étude HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial)

Cette étude a randomisé 3845 patients de 80 ans ou plus, qui avaient une PAS de 160 mmHg ou plus, pour recevoir soit le diurétique indapamide (libération prolongée, 1,5 mg), soit un placebo. L’IEC périndopril (2 ou 4 mg) ou un placebo, était ajouté si nécessaire pour atteindre la pression artérielle cible de 150/80 mmHg. Le critère de jugement principal était l’AVC fatal ou non fatal. Le groupe de traitement actif (1 933 patients) et le groupe placebo (1 912 patients) était apparié (âge moyen, 83,6 ans ; pression artérielle moyenne en position assise, 173.0/90.8 mm Hg), 11,8% avaient des antécédents de maladie cardio-vasculaire. Le suivi médian était de 1,8 ans. À 2 ans, la pression artérielle moyenne assise était de 15.0/6.1 mmHg, plus basse dans le groupe traitement actif que dans le groupe placebo. En intention de traiter l’analyse, le traitement actif a été associé à une réduction de 30% du taux d’AVC fatal ou non fatal (intervalle de confiance à 95%, -1 à 51 ; P = 0,06), une réduction de 39% du taux de mortalité par accident vasculaire cérébral (IC à 95%, 1 à 62 ; P = 0,05), une réduction de 21% du taux de décès toutes causes confondues (95% CI, 4 à 35 ; P = 0,02), une réduction de 23% du taux de décès d’origine cardiovasculaire (95% CI, -1 à 40 ; P = 0,06), et une réduction de 64% du taux de l’insuffisance cardiaque (IC 95%, 42 à 78 ; P <0,001). Moins d’effets indésirables graves ont été rapportés dans le groupe traitement actif (358, contre 448 dans le groupe placebo, p = 0,001). Cette étude démontre un bénéfice très substantiel à traiter l’HTA des sujets âgés de 80 ans et plus. La tolérance au traitement a été remarquable dans cette étude.

2.5 L’étude STEP

L’étude STEP (Strategy of blood pressure inTervention in the Elderly hypertensive Patients) a été réalisée en Chine [Zhang 2021]. Elle a inclus 8 511 hypertendus âgés de 60 à 80 ans qui ont été tirés au sort et suivis pendant plus de 3 ans avec 2 objectifs de baisse de la PAS : 110-129 mmHg (4 243 patients) ou 130-149 mmHg (4 268 patients). Les traitements utilisés étaient l’olmésartan (plus remboursé en France) en association si besoin à l’amlodipine et à l’hydrochlorothiazide. Une originalité de cette étude a été de proposer à tous les patients une surveillance de la pression artérielle par un tensiomètre automatique OMRON connecté à leur smartphone. Les patients ont été formés pour utiliser de façon autonome le tensiomètre et l’application. Chaque patient devait mesurer, une fois par semaine, à son domicile, sa PA qui était automatiquement transmise par son téléphone à la plateforme mise en place pour l’étude. Le traitement était adapté selon un algorithme en fonction des relevés d’automesure. En cas de PA trop élevée ou d’oubli de la prise des médicaments, des alertes étaient déclenchées.

Les résultats de l’étude sont très spectaculaires :
— 95 % des patients ont utilisé le système tensiomètre/smartphone tout au long de l’étude ;
— 77 % des patients ont pu maintenir leur tension dans l’objectif qui leur avait été fixé ;
— Au terme du suivi moyen d’un an, la PAS en automesure était en moyenne à 127,5 mmHg dans le groupe stratégie intensive et à 135,3 mmHg dans le groupe stratégie standard.
— une diminution des AVC de 32 % et des complications cardiovasculaires de 26 % a été notée dans le groupe ayant obtenu la tension la plus basse sans que soit notée une augmentation des effets secondaires, à l’exception d’un nombre plus important d’épisodes d’hypotension.

En conclusion, l’étude STEP démontre qu’il a été possible de mettre au point un parcours de soins très innovant pour le suivi des hypertendus. L’utilisation très régulière de l’automesure, associée à une application permettant la communication entre le patient et l’équipe de soins, a montré des résultats très spectaculaires sur le contrôle de la tension chez des hypertendus âgés. Le deuxième apport important de cette étude est de montrer le bénéfice d’un contrôle tensionnel strict chez des sujets âgés jusqu’à 80 ans avec une assez bonne tolérance.

3. Les hypertendus diabétiques

3.1 L’étude IDNT (Irbesartan Diabetic Nephrophaty Trial)

Cette étude a inclus 1715 patients hypertendus diabétiques de type 2 recevant un ARA2 (irbesartan), comparés à un groupe recevant un BCC-DHP (amlodipine), et à un groupe témoin (placebo). Le critère principal d’évaluation de l’étude est le temps de survenue d’un critère combiné associant décès, insuffisance rénale terminale et délai de doublement de la créatinine plasmatique. Sur ce critère, l’étude montre une réduction du RR de –20 % dans le groupe irbesartan comparé à placebo et de –23 % comparé à l’amlodipine. Le résultat est observé en l’absence de différence significative du niveau de la pression artérielle. Le résultat suggère un effet néphroprotecteur de l’ARA2 chez l’hypertendu diabétique de type 2 avec néphropathie.

3.2 L’étude RENAAL (Reduction of Endpoints in Noninsulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan)

Cette étude chez 1513 patients a comparé un ARA2 (losartan) à un placebo en sus (on top) du traitement conventionnel. Le critère principal est l’incidence du critère combiné primaire (identique à celui de l’étude IDNT). La réduction est de -16 % pour le critère principal combiné et de -28 % pour la survenue d’IRT dans le groupe losartan, comparé au placebo. L’étude démontre l’effet néphroprotecteur du losartan chez le diabétique de type 2 avec néphropathie.

Figure 4 : Incidence de l’insuffisance rénale terminale, à gauche, et du critère combiné IRT+ décès à droite, selon le traitement incluant du losartan ou son placebo

3.3 L’étude MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation)

Cette étude a inclus 3 577 patients diabétiques normotendus ou hypertendus, avec des antécédents d’IDM ou de maladie artérielle symptomatique, recevant un IEC (ramipril jusqu’à 10 mg/j), comparé au placebo. Un peu plus de la moitié des patients sont hypertendus.
Le critère principal associe infarctus du myocarde, AVC ou décès cardiovasculaire, et il est observé dans la population diabétique, une réduction du RR de 25 % sous ramipril. La réduction du RR de décès cardiovasculaire est de 37 %, la réduction du RR d’AVC est de - 33 %, la réduction du RR d’infarctus du myocarde de –22 %.

3.4 L’étude STENO2

Cette étude avait pour objectif d’évaluer une intervention multifactorielle intensive, comparée à une prise en charge conventionnelle des hypertendus diabétiques de type 2 microalbuminuriques. Sur un objectif principal combiné associant : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, revascularisation coronaire, AVC non fatal, chirurgie d’artériopathie périphérique, la réduction du RR observée est de - 20 %. La prise en charge intensive permet d’éviter 1 événement cardiovasculaire pour 5 malades traités pendant 7.8 ans. Une étude ultérieure montrera que 70% du bénéfice de l’intervention multifactorielle est attribuable à la statine seule.

Figure 5 : Réduction des événements par une approche multifactorielle dans l’étude STENO2.

3.5 L’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease ; Preterax and Diamicron-MR^? Controlled Evaluation)

Dans cette étude 11.140 patients acec un diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir une combinaison fixe de perindopril-indapamide ou un placebo, en plus du traitement usuel. Le critère de jugement principal était un critère combiné (décès cardiovasculaire, IDM ou AVC non fatals, atteinte rétinienne ou rénale). Après un suivi moyen de 4,3 ans, les patients assignés au traitement actif ont baissé leur PAS/PAD de 5,6 /2,2 mmHg. Le risque relatif d’événements micro- et macrovasculaires a été abaissé de 9 % (hazard ratio 0.91, 95% CI 0.83-1.00, p=0.04). Le risque relatif de décès cardiovasculaire a été réduit de 18% (HR 0.82, 0.68-0.98, p=0.03) et les décès de toutes causes de 14% (HR 0.86, 0.75-0.98, p=0.03). L’addition d’une combinaison perindopril-indapamide réduit donc les décès et les événements cardiovasculaires, un effet qui semble être attribuable à la réduction supplémentaire de la pression artérielle.

3.6 L’étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)

Une cohorte de 4733 patients diabétiques de type 2 ont été randomisés pour un traitement intensif ciblant une PAS < 120 mmHg ou un traitement usuel ciblant une PAS < 140 mmHg. Le critère de jugement principal était un critère combiné, associant décès cardiovasculaire, IDM et AVC non fatals. Après 1 an, la PAS moyenne était 119,3 mmHg dans le groupe intensif et 133,5 mmHg dans le groupe usuel. L’incidence annuelle du critère principal était 1,87% dans le groupe intensif et 2,09 dans le groupe usuel (HR 0,88 [CI], 0.73 - 1.06 ; P=0.20). L’incidence annuelle de décès de toutes causes était de 1,28% et 1,19% (hazard ratio, 1.07 ; 95% CI, 0.85 - 1.35 ; P=0.55). L’incidence annuelle d’AVC, un critère pré-spécifié était de 0,32% et 0,53% (hazard ratio, 0.59 ; 95% CI, 0.39 - 0.89 ; P=0.01). Des effets indésirables graves sont survenus chez 3,3% des patients dans le groupe intensif et 1,3% dans le groupe usuel.

Chez les patients diabétiques de type 2, l’intensification du traitement antihypertenseur ne modifie pas la mortalité et la morbidité cardiovasculaire, à l’exception d’une réduction significative des AVC au prix d’une moins bonne tolérance.

3.7 L’étude ALTITUDE (Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)

Une cohorte de 8561 patients diabétiques de type à haut risque cardiovasculaire et rénal, a été randomisée pour recevoir l’aliskiren 300 mg/j ou son placebo en plus d’un traitement usuel comportant un IEC ou un ARA2. Le critère de jugement principal était un critère combiné associant décès cardiovasculaire, arrêt cardiaque, IDM ou AVC non fatals, hospitalisation pour insuffisance cardiaque insuffisance rénale terminale ou doublement de la créatinine plasmatique. L’essai a été interrompu prématurément pour futilité et majoration des événements indésirables graves dans le groupe aliskiren. Après un suivi médian de 32,9 mois, le critère principal a été atteint chez 18,3% des patients sous aliskiren et 17,1% des patients sous placebo (hazard ratio, 1.08 ; 95% [CI], 0.98 - 1.20 ; P=0.12). La PA systolique et diastolique était plus basse dans le groupe alikiren (–1,3/0,6 mmHg), ainsi que la réduction du rapport albumine/créatinine urinaire. La proportion de patients avec une hypokaliémie > 6,0 mmol/L était significativement plus élevée dans le groupe aliskiren (11,3 vs 7,2%) de même que les hypotensions symptomatiques (12,1 vs 8,3%) (p< 0,001 pour les 2 comparaisons). L’addition d’aliskiren en plus d’un traitement IEC ou ARA2 n’apporte donc pas de bénéfices sur le risque cardiovasculaire ou rénale et pourrait être délétère.

3.8 Inhibiteurs de SGLT2 (« iSGLT2^? », ou « gliflozines »)

Les inhibiteurs de la SGLT2 (iSGLT2) sont des nouveaux traitements oraux importants pour les patients DT2 (ADA^? 2018). Les grands essais cliniques randomisés contrôlés chez des patients atteints de DT2, dont la plupart avaient une MCVA, ont démontré que plusieurs médicaments de cette classe, l’empagliflozine, la canagliflozine et la dapagliflozine, réduisent les hospitalisations liées aux MACE et à l’insuffisance cardiaque, la mortalité CV et ralentissent la vitesse de progression de l’insuffisance rénale et de mort rénale. Ces bénéfices montré initialement chez le diabétiques ont été étendus par la suite aux patients insuffisants cardiaques ou insuffisants rénaux non diabétiques.
Les gliflozines exercent un effet natriurétique et antihypertenseur modéré mais leur mécanismes d’actions sont plus complexes et encore incomplètement élucidés. Les effets cardiovasculaires et rénaux de ces produits sont détaillés dans le cours correspondant (article 810).

4. Les hypertendus coronariens

4.1 L’étude EUROPA (European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease)

Cette étude a évalué l’effet d’un IEC, le perindopril 8 mg, comparé au placebo chez 12 218 patients coronariens stables ayant présenté un antécédent coronarien (infarctus du myocarde préalable, maladie coronarienne ou épreuve d’effort positive). Sur le critère principal d’évaluation associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, la réduction du RR est de - 20 % et la réduction du risque d’infarctus du myocarde de - 22 %. Seulement 12 % de la population était diabétique et le suivi est de 4.2 ans. Au cours de cet essai, il n’a pas été montré de bénéfice parallèle sur la réduction du risque d’AVC.

Tableau 3 : Les hypertendus coronariens et haut RCV^?

4.2 L’étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)

Les patients inclus dans l’étude HOPE étaient en grande majorité (70-80%) des patients coronariens avec antécédents d’IDM. Chez ces patients en prévention secondaire, le ramipril réduit de 20 % le risque de récidive d’infarctus du myocarde. (cf paragraphe précédent).

4.3 L’étude PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition)

L’étude PEACE au design proche de celui de l’étude EUROPA, a inclus 8290 patients coronariens stables recevant un IEC (trandolapril 4 mg/j), comparé à un placebo avec un suivi de 4.8 ans. Aucune différence n’a été observée sur le critère primaire d’évaluation. Le résultat négatif de cet essai, à la différence d’EUROPA, suggère que le bénéfice apporté par l’adjonction d’un IEC peut être limité, chez les patients à risque de décès cardiovasculaire moindre dont le traitement a été optimisé par une plus grande fréquence de la revascularisation et un recours plus large à l’utilisation des statines.

4.4 L’étude INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril study)

L’essai thérapeutique INVEST a inclus 22 576 patients hypertendus coronariens de plus de 50 ans, recevant soit une stratégie basée sur un BCC non dihydropyridine le vérapamil, à une stratégie basée sur un bêta-bloqueur, l’aténolol. Des combinaisons thérapeutiques étaient possibles et les patients pouvaient recevoir un IEC (trandolapril) et un diurétique thiazidique. Sur un critère d’évaluation associant les décès cardiovasculaires, un infarctus du myocarde ou un AVC non fatal, il n’y a pas eu de différence significative entre les deux groupes. Cette étude permet de valider l’utilisation d’une stratégie incluant un BCC non dihydropyridine, à la place d’un bêta-bloqueur. L’étude INVEST « diabète » récemment publiée, confirme le bénéfice dans la population diabétique (6 400 patients), mais une courbe en J est observée pour la PAS et la PAD sous traitement pour un niveau de PA < 110/70 mmHg.