01b - Controverse : le THM est-il associé à un risque CV excessif ?

1. Effets sur les lipides et l’inflammation

Les estrogènes oraux exercent un effet bénéfique démontré sur les concentrations sériques des lipides, bien que cet effet soit en partie atténué par l’association à un progestatif de synthèse. Les principaux effets sont :

• Diminution du LDL-cholestérol de 15 %.

• Augmentation du HDL-cholestérol de 15 %.

• Réduction du cholestérol total de 5 à 10 %.

• Diminution de la lipoprotéine (a) de 25 %.

• Augmentation des triglycérides de 25 à 30 %.

Ces effets sont indépendants de la concentration basale en cholestérol et de l’âge. Cependant, l’estradiol transdermique semble moins impactant sur le profil lipidique que l’estradiol oral, en raison de l’absence d’effet de premier passage hépatique [Cohen 2024].

Un progestatif est nécessaire chez les femmes avec un utérus intact afin de prévenir l’hyperplasie endométriale. Néanmoins, certains progestatifs, notamment la médroxyprogestérone et le lévonorgestrel, atténuent les effets bénéfiques des estrogènes sur les lipides. La progestérone micronisée semble avoir un impact plus neutre, ce qui pourrait conférer un meilleur profil métabolique et cardiovasculaire [Gartlehner 2022].

Dans l’étude WHI, l’administration d’un THM combiné a entraîné une diminution du LDL-cholestérol de 13 %, une augmentation du HDL-cholestérol de 7 % et une hausse des triglycérides de 7 %. Dans le groupe recevant des estrogènes seuls, les modifications étaient de -2,3 % pour le cholestérol total, -13,7 % pour le LDL, +15,1 % pour le HDL et une augmentation des triglycérides de 25 %.

Figure 1 : Profil lipidique dans l’étude PEPI

Effets inflammatoires et thrombogènes

En parallèle des effets sur les lipides, les estrogènes augmentent la synthèse hépatique de marqueurs inflammatoires, notamment la CRP. Les formes orales sont associées à une élévation du fibrinogène et du facteur VII, ainsi qu’à une réduction de l’antithrombine III, ce qui pourrait expliquer l’augmentation du risque thrombotique observée avec le THM oral [ESC 2024, Huang 2022].

En raison de l’effet cardioprotecteur présumé du THM sur les lipides, son utilisation a été envisagée comme traitement de première ligne de l’hyperlipidémie chez la femme ménopausée dans les années 1990. Cependant, les données issues des études WHI et HERS ont invalidé cette approche, démontrant une absence de bénéfice cardiovasculaire et un risque accru d’événements thromboemboliques. Actuellement, les statines représentent le traitement de choix chez les femmes ménopausées présentant un risque cardiovasculaire élevé [JAMA 2022, ESC 2024].

2. THM et prévention secondaire

Alors que de nombreuses études observationnelles, y compris des études angiographiques, avaient fortement suggéré que les femmes atteintes d’une maladie coronaire pouvaient tirer un bénéfice du THM en prévenant les événements coronaires et en améliorant la survie, les études prospectives contrôlées ultérieures ont infirmé ces espoirs. Les données récentes confirment que le THM ne doit pas être utilisé en prévention secondaire des maladies cardiovasculaires, en raison d’un rapport bénéfices/risques défavorable [ESC 2024, JAMA 2022].

L’étude HERS-1 (Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study)

L’étude HERS-1 était une étude randomisée comparant un THM à un placebo chez 2 763 femmes ménopausées, âgées jusqu’à 80 ans, avec des antécédents de maladie coronaire. Dans cet essai de prévention secondaire, le THM administré était identique à celui utilisé dans l’étude WHI (0,625 mg d’ECE + 2,5 mg de MPA/j), avec un suivi moyen de 4 ans.

Les principaux résultats de ces essais sont les suivants :

• Absence de différence significative entre les 2 groupes concernant l’incidence des événements coronariens, malgré une diminution d’environ 11 % du LDL-cholestérol et une augmentation de 10 % du HDL-cholestérol chez les femmes traitées par THM.

• Excès d’événements coronariens dans le groupe THM au cours de la première année de traitement, suivi d’une tendance à la normalisation du risque après 4 à 5 ans.

• Aucune identification de sous-groupes bénéficiant particulièrement du THM ou exposés à un risque accru lors d’analyses post hoc.

• Une diminution du risque de développer un diabète de type 2 a été observée, mais ce bénéfice métabolique isolé ne justifie pas l’utilisation du THM comme stratégie de prévention du diabète chez les patientes coronariennes.

• Augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral fatal chez les femmes avec une insuffisance coronaire confirmée (risque relatif : 1,61).

L’étude HERS-2

L’étude HERS-2 était une prolongation de l’étude HERS-1, dans laquelle 93 % des participantes initiales ont été enrôlées et suivies en mode ouvert pendant 2,7 ans supplémentaires.

Les principaux résultats sont :

• L’incidence plus faible d’événements coronariens observée dans le groupe THM au cours des années 4 et 5 n’a pas persisté dans les années suivantes.

• Sur l’ensemble des 6,8 ans de HERS-1 + HERS-2, le THM combiné n’a pas réduit le risque d’événements coronariens chez les femmes avec une maladie coronaire préalable (risque relatif : 0,99).

• Ces résultats restent inchangés après prise en compte de l’utilisation antérieure de statines et/ou d’aspirine.

Figure 2 : Incidence d’événements coronariens (IDM fatals ou non) dans l’étude HERS-2 chez des femmes coronariennes avérées

Les études HERS-1 et HERS-2 confirment que le THM ne doit pas être utilisé dans la prévention secondaire des maladies cardiovasculaires en raison de son absence d’effet bénéfique sur les événements coronariens et de son potentiel thrombotique accru. Les recommandations actuelles insistent sur l’importance d’une prise en charge individualisée des facteurs de risque cardiovasculaire, en privilégiant les statines et les antiagrégants plaquettaires comme traitements de référence chez les femmes coronariennes ménopausées [ESC 2024, NEJM 2020].

3. THM et prévention primaire

Dans les années 1990, les traitements estrogéniques ont été largement prescrits aux femmes ménopausées, non seulement pour soulager les symptômes climatériques à court terme, mais aussi pour prévenir les maladies cardiovasculaires à long terme. Cette approche reposait principalement sur plus de 30 études observationnelles ayant suggéré un effet cardioprotecteur des estrogènes. Cependant, l’essai contrôlé randomisé Women’s Health Initiative (WHI) a infirmé ces hypothèses en démontrant une absence de bénéfice cardiovasculaire du THM en prévention primaire [JAMA 2002, ESC 2024].

Résultats de l’essai WHI (Women’s Health Initiative)

L’étude WHI incluait en réalité deux essais cliniques :

1. WHI estro-progestatif versus placebo (16 000 femmes ménopausées sans antécédents cardiovasculaires).

2. WHI estrogène seul versus placebo (11 000 femmes ménopausées hystérectomisées).

L’essai WHI comparant le traitement estro-progestatif continu (0,625 mg d’ECE + 2,5 mg de MPA/j) au placebo a été arrêté prématurément en raison :

• D’une augmentation du risque de cancer du sein, d’accident vasculaire cérébral, d’infarctus du myocarde et de thrombose veineuse.

• D’une absence de bénéfice potentiel du THM sur les événements coronariens, même en cas de prolongation de l’étude.

Effets du traitement estro-progestatif combiné

L’administration d’un THM combiné a montré :

• Une augmentation de 24 % des événements coronariens* (39 contre 33 événements pour 10 000 patientes/année), principalement due à des infarctus du myocarde non fatals.

• Un risque particulièrement élevé la première année de traitement* (risque relatif : 1,81), suivi d’une diminution progressive du sur-risque au fil du temps.

• Une absence d’effet sur le besoin de revascularisation ou sur l’insuffisance cardiaque.

• Un risque coronarien plus élevé chez les femmes avec un taux élevé de LDL-cholestérol au début de l’étude.

• Une augmentation significative des événements thromboemboliques veineux.

• Une augmentation du risque de cancer du sein, mais une réduction du risque de fractures et du cancer colorectal.

• Un risque absolu faible à l’échelle individuelle (19 événements supplémentaires pour 10 000 femmes par an).

• Une augmentation de 31 % du risque d’AVC (risque relatif : 1,31), observée dès la première année, indépendamment des facteurs de risque initiaux.

Figure 3 : Événements coronariens dans l’étude WHI – traitement EP combiné

Résultats de l’essai WHI estrogène seul

L’essai WHI chez 11 000 femmes hystérectomisées prenant uniquement des estrogènes a également été interrompu en 2004 en raison :

• D’une augmentation de 39 % du risque d’AVC (risque relatif : 1,39).

• D’une absence globale de bénéfice clinique cardiovasculaire.

Toutefois, une analyse détaillée publiée en 2006 a révélé :

• Une réduction de 37 % des événements coronariens chez les femmes de 50 à 59 ans (IC 95 % : 0,36-1,08).

• Une puissance statistique insuffisante pour établir une signification robuste de cette réduction.

Rôle du progestatif

Les différences observées entre les deux essais WHI (estro-progestatif versus estrogène seul) suggèrent fortement que le progestatif (MPA en particulier) joue un rôle clé dans l’augmentation du risque coronarien associé au THM combiné.

Les résultats des essais WHI ont conduit à l’abandon du THM comme stratégie de prévention primaire des maladies cardiovasculaires. Les recommandations actuelles insistent sur l’importance d’une approche individualisée du traitement, en privilégiant des alternatives pharmacologiques telles que les statines et les modifications du mode de vie pour la prévention des maladies cardiovasculaires chez la femme ménopausée [ESC 2024, NEJM 2020].

Données récentes sur le THM

La publication des résultats de l’étude WHI et l’ampleur médiatique qui en a découlé ont entraîné une diminution drastique des prescriptions de THM en France (-70 %) et dans le monde. Cependant, cette prudence généralisée est-elle scientifiquement justifiée ?

Limites de l’extrapolation des résultats de WHI à la population française

Plusieurs points remettent en cause l’application stricte des conclusions de WHI aux patientes françaises :

• Le profil des patientes incluses dans WHI était très différent de celui des femmes françaises recevant un THM. L’âge moyen était de 63 ans, 67 % avaient plus de 60 ans, et plus de 60 % étaient en surpoids ou obèses, avec 35 % d’hypertendues.

• Les produits utilisés dans WHI différaient de ceux prescrits en France. Les estrogènes conjugués équins (ECE) et l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) sont associés à un risque cardiovasculaire plus élevé que le 17β-estradiol associé à la progestérone naturelle.

• L’excès de risque de cancer du sein observé dans WHI ne se retrouve pas avec la progestérone micronisée (cohorte E3N).

Affinement du risque cardiovasculaire selon l’âge et l’ancienneté de la ménopause

L’analyse combinée des essais WHI publiée en 2007 (Rossouw 2007) a montré :

• Un risque cardiovasculaire non augmenté chez les femmes de 50 à 60 ans ou ayant une ménopause récente (< 10 ans).

• Une augmentation progressive du risque coronarien avec l’âge (RR = 1,4 chez les femmes > 70 ans).

• Un risque d’AVC accru sous THM (RR = 1,32), indépendant de l’âge et de la durée de la ménopause.

Concept de "fenêtre d’initiation thérapeutique" et nouvelles études

De nouvelles études ont permis de préciser les effets du THM selon le moment de son initiation :

Étude KEEPS (Huang 2012)

• Incluant des femmes jeunes (âge moyen : 52 ans), elle a comparé l’impact du THM oral (ECE + progestatif synthétique), transdermique (estradiol + progestatif synthétique) et un placebo.

• Aucune progression des plaques d’athérome ni des calcifications coronaires.

• Les estrogènes oraux ont amélioré le profil lipidique, tandis que la voie transdermique a réduit la glycémie et l’insulino-résistance.

Étude DOPS (Shierbeck 2012)

• 1 006 femmes récemment ménopausées suivies 10 ans sous THM.

• Réduction significative de la mortalité globale et cardiovasculaire, des infarctus, AVC et événements thromboemboliques, sans augmentation du risque de cancer du sein.

Figure 4 : Effets du THM sur divers risques de santé dans l’étude DOPS.

Étude finlandaise (Mikkola 2015)

• Analyse rétrospective sur 332 202 femmes.

• L’arrêt du THM est associé à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire et cérébrovasculaire.

• Une prise continue du THM réduit la mortalité globale en post-ménopause.

Essai randomisé ELITE (Hodis 2016)

• 643 femmes, stratifiées selon une ménopause < 6 ans ou > 10 ans.

• Chez les femmes ménopausées depuis moins de 6 ans, le THM ralentit significativement la progression de l’athérosclérose subclinique carotidienne.

• Aucun effet sur la progression athéromateuse si le THM est initié plus de 10 ans après la ménopause.

Figure 5 : Évolution de l’EIM carotidienne avec ou sans THM selon l’âge d’instauration (étude ELITE).

Vers une réévaluation du THM ?

Ces résultats récents devraient encourager une réévaluation du THM. De nombreuses critiques des interprétations initiales de WHI ont émergé (Marjoribanks 2017, Baber 2017, Langer 2017). Une nouvelle analyse des données WHI avec un suivi de 18 ans n’a pas montré d’augmentation de la mortalité cardiovasculaire ou carcinologique dans les groupes sous THM versus placebo.

Ainsi, le THM pourrait retrouver une place légitime chez les femmes jeunes en début de ménopause, avec une prescription adaptée aux profils individuels [ESC 2024, NEJM 2020].

4. Que disent les recommandations ? (depuis 2020)

Les recommandations récentes des grandes sociétés savantes gynécologiques et cardiologiques ont précisé le rôle du THM et ses indications :

• European Society of Cardiology (ESC) 2024 :

  • Le THM ne doit pas être utilisé en prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.

  • Une évaluation rigoureuse des risques cardiovasculaires doit être réalisée avant prescription.

  • Les estrogènes transdermiques sont recommandés pour minimiser le risque thromboembolique.

• International Menopause Society (IMS) 2022 :

  • Le THM reste le traitement le plus efficace pour les symptômes climatériques.

  • Chez les femmes de moins de 60 ans ou dans les 10 ans suivant la ménopause, les bénéfices surpassent les risques dans la majorité des cas.

  • La personnalisation du traitement est essentielle, en privilégiant les estrogènes naturels et la progestérone micronisée.

• American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) 2021 :

  • La durée du THM doit être individualisée et évaluée régulièrement.

  • Les alternatives non hormonales doivent être envisagées chez les patientes présentant un risque cardiovasculaire élevé.

• Haute Autorité de Santé (HAS) 2022 :

  • Le THM doit être prescrit à la dose minimale efficace et pour une durée la plus courte possible.

  • Une surveillance annuelle est nécessaire, avec une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque.

  • Le THM est contre-indiqué en cas d’antécédents cardiovasculaires, d’accident thromboembolique veineux ou de diabète compliqué.

• Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) 2021 :

  • Le THM est recommandé pour le traitement des symptômes vasomoteurs gênants.

  • La voie transdermique doit être privilégiée pour réduire le risque thromboembolique.

  • L’initiation du THM est optimale dans les 10 ans suivant la ménopause et chez les femmes de moins de 60 ans.

Les recommandations récentes insistent sur une prescription prudente et individualisée du THM. Son utilisation est limitée aux femmes jeunes en début de ménopause, en veillant à une évaluation rigoureuse des risques cardiovasculaires et thromboemboliques. Les formes transdermiques et la progestérone micronisée sont privilégiées pour limiter les effets indésirables [ESC 2024, IMS 2022, HAS 2022].

5. Pour la pratique, on retiendra ...

• Chez les femmes symptomatiques à faible risque cardiovasculaire, le THM peut être initié en tenant compte du rapport bénéfice/risque, mais il ne doit pas être prescrit dans un objectif de prévention cardiovasculaire.

• En présence de facteurs de risque cardiovasculaire, une concertation entre cardiologues et gynécologues est nécessaire afin d’évaluer l’indication et d’éliminer toute contre-indication.

• La voie d’administration est un critère déterminant : la voie transdermique est privilégiée car elle présente un impact neutre sur le risque thromboembolique et cardiovasculaire, contrairement à la voie orale qui active la coagulation et peut influencer défavorablement le profil lipidique.

• Les recommandations récentes ont précisé les modalités d’administration et les types de produits à privilégier, rassurant ainsi sur l’innocuité cardiovasculaire du THM lorsqu’il est prescrit dans les conditions optimales.

• Toutefois, plusieurs questions restent ouvertes : y a-t-il une durée maximale recommandée pour le THM ? Quelle est la prise en charge en cas de découverte d’une plaque d’athérome ? Quels sont précisément les facteurs de risque contre-indiquant la voie orale ? [ESC 2024, HAS 2022].