01a - Risque tensionnel de la contraception hormonale et du THM

1. Contraceptifs oraux (CO)

Parmi les femmes en âge de procréer, 6 à 10 % des femmes de 18 à 44 ans sont hypertendues, avec une prévalence plus élevée chez celles présentant un surpoids ou des antécédents familiaux d’HTA [ESC 2024]. L’hypertension artérielle (HTA) majore le risque d’accident vasculaire, notamment d’accident vasculaire cérébral (AVC) [Goldstein 2010]. Dans ce contexte, la prescription d’une contraception hormonale doit être prudemment évaluée, en tenant compte du profil cardiovasculaire de la patiente [Cohen 2024].

Cependant, les femmes ayant une hypertension artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou diastolique ≥ 90 mmHg doivent être considérées à risque accru de complications en cas de grossesse. Une évaluation personnalisée du risque est indispensable avant de leur proposer une contraception hormonale [ESC 2024].

1.1 Évolution et disponibilité des contraceptifs hormonaux

La contraception par œstroprogestatifs (CEP) existe depuis plus de 50 ans, et le type de molécules ainsi que les doses utilisées ont évolué.

En France, les méthodes hormonales de contraception sont délivrées soit par voie orale (pilules œstroprogestatives, progestatives pures ou modulateurs sélectifs des récepteurs à la progestérone), soit par voie extra-digestive (anneau vaginal, patch transdermique, implant, dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel ou injection intramusculaire de progestatif).

L’éthinyl-estradiol a été le premier œstrogène utilisé, avec des dosages passant de 50 à 15 microgrammes par comprimé. Depuis 2009, les formulations sans éthinyl-estradiol, utilisant le valérate d’estradiol ou l’acétate de nomégestrol, sont préférées chez les femmes ayant un profil de risque cardiovasculaire accru [JAMA 2020] .

Les progestatifs ont également évolué :

• 1ère génération : noréthistérone, lynestérol
• 2ème génération : lévonorgestrel, norgestrel
• 3ème génération : gestodène, désogestrel, norgestimate
• 4ème génération : drospirénone, diénogest.

En tenant compte des différentes formulations et voies d’administration, plus de 50 spécialités de contraception hormonale sont actuellement disponibles en France.

1.2 Données épidémiologiques et impact sur la pression artérielle

Chez les femmes normotendues

Les premières études épidémiologiques avec des fortes doses d’œstrogènes (≥ 50 µg d’éthinyl-estradiol) ont montré une élévation moyenne de la pression artérielle de 3-6/2-5 mmHg, avec environ 5 à 7 % des utilisatrices développant une HTA avérée après 5 ans d’utilisation [HTN 2023].

Plus rarement, des formes graves d’hypertension ont été observées :

• HTA maligne avec complications viscérales sévères ;
• Microangiopathie thrombotique, avec syndrome hémolytique et urémique, parfois observé en post-partum lors de la reprise de la contraception.

Les formulations actuelles de contraceptifs oraux combinés (COC), quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique ou vaginale), sont associées à une élévation modérée de la pression artérielle systolique et/ou diastolique de 2 à 8 mmHg [JAMA 2018]. Une HTA franche peut apparaître chez 0,8 à 3 % des utilisatrices [JAMA 2020]. Le retour aux chiffres tensionnels normaux est observé en moyenne dans les 3 à 6 mois suivant l’arrêt du contraceptif oral combiné.

Les données concernant les nouvelles associations estroprogestatives sans éthinyl-estradiol (valérate d’oestradiol et diénogest, acétate de nomégestrol et 17β-oestradiol) sont encore limitées, mais les premiers résultats suggèrent un impact moindre sur la pression artérielle [ESC 2024] .

Les microprogestatifs sont généralement considérés comme sûrs sur le plan cardiovasculaire, mais des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer leur innocuité à long terme [HTN 2023].

Chez les femmes hypertendues

L’HTA est 2 à 3 fois plus fréquente chez les femmes sous COC, en particulier chez celles de plus de 35 ans ou obèses. Même avec des formulations faiblement dosées en éthinyl-estradiol (< 30 μg), un risque significatif persiste [Piementa 2012].

L’étude Nurses’ Health Study II (suivi de 70 000 infirmières sur 4 ans) a démontré un risque accru d’HTA chez les utilisatrices de CO (OR 1,8 (IC 95 % 1,5-2,3) après ajustement pour l’âge, le poids et les autres facteurs de risque [Chasan-Tabber 1996]. Cependant, ce risque est réversible : 41,5 cas pour 10 000 personnes/année ont pu être attribués aux CO, avec une normalisation tensionnelle rapide après arrêt.

Facteurs de risque favorisant l’HTA sous CO :

• Âge > 35 ans
• Obésité
• Antécédents familiaux d’HTA
• HTA gravidique antérieure
• Durée prolongée d’utilisation (> 5 ans)
• Maladie rénale occulte
• Utilisation de CO monophasiques (plus dosés en progestatif)

Les études actuelles montrent que les progestatifs seuls (microprogestatifs, DIU au lévonorgestrel) n’induisent pas d’élévation tensionnelle significative* [ESC 2024].

Résumé des recommandations ESC 2024

• Les COC contenant de l’éthinyl-estradiol sont à éviter chez les femmes hypertendues ou présentant plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire.
• Les microprogestatifs et le DIU au lévonorgestrel sont des alternatives sûres chez les patientes hypertendues.
• Les femmes sous CO doivent bénéficier d’un suivi tensionnel régulier, avec arrêt immédiat en cas d’élévation tensionnelle >140/90 mmHg.
• Les nouvelles formulations sans éthinyl-estradiol doivent être préférées pour les patientes à risque cardiovasculaire.
• Un bilan cardiovasculaire est recommandé avant initiation d’une contraception hormonale, en particulier chez les femmes de plus de 35 ans ou ayant des antécédents d’HTA gravidique.

1.3 Mécanismes physiopathologiques de l’HTA induite par la contraception orale**

Les mécanismes physiopathologiques par lesquels la contraception orale (CO) augmente la pression artérielle sont progressivement mieux élucidés, notamment grâce aux avancées récentes sur l’implication du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et des modifications vasculaires induites par les estrogènes et les progestatifs [ESC 2024] .

Les premières études avaient suggéré que les estrogènes exogènes, en particulier l’éthinyl-estradiol (EE), stimulent la production hépatique d’angiotensinogène, conduisant à une activation accrue du SRAA et à une élévation tensionnelle [HTN 2023]. Cet effet est observé lors de l’administration par voie orale mais également par d’autres voies d’administration, y compris transdermique et vaginale [Sitruk-Ware 2007, Burkman 2007]. Toutefois, l’ampleur de cette activation du SRAA ne semble pas corrélée directement avec l’élévation tensionnelle observée chez certaines utilisatrices de CO [JAMA 2020]. Par ailleurs, les traitements par inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ne permettent pas d’inverser systématiquement l’HTA induite par CO, suggérant l’implication de mécanismes additionnels [ESC 2024].

Le rôle des progestatifs reste débattu. Certains progestatifs à action anti-minéralocorticoïde, comme la drospirénone, ont été associés à une élévation tensionnelle moindre grâce à leur effet diurétique et anti-aldostérone [Kriplani 2010, Guido 2004, Ahmed 2011]. Toutefois, aucune donnée probante sur la réduction du risque cardiovasculaire n’a été établie avec ces formulations [ESC 2024].

Les nouvelles associations oestroprogestatives sans EE (valérate d’oestradiol + diénogest, acétate de nomégestrol + 17β-oestradiol) n’ont pas encore démontré d’impact significatif sur la pression artérielle par rapport aux formulations classiques à base d’EE [Wiegratz 2003]. Elles conservent donc à ce jour les mêmes contre-indications que les COC classiques [HTN 2023].

Le principal risque associé à l’HTA induite par une contraception hormonale est la persistance d’une hypertension après l’arrêt du contraceptif, augmentant le risque de complications cardiovasculaires précoces, notamment après 35 ans ou chez les patientes fumeuses [JAMA 2018]. L’utilisation des contraceptifs oestroprogestatifs chez des femmes hypertendues double le risque d’événements cardiovasculaires majeurs, indépendamment de la dose d’estrogènes utilisée [Chan 2004, Baillargeon 2005]. L’étude OMS avait déjà montré un surrisque significatif d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux chez les femmes sans dépistage tensionnel préalable [Stampfer 1988]. Ainsi, la mesure systématique de la pression artérielle avant toute prescription de CO est la seule évaluation clinique impérative recommandée par l’OMS [ESC 2024].

1.4 Les recommandations internationales

Les principales recommandations internationales [Curtis 2010, MMWR 2010] et les nouvelles recommandations ESC 2024 sont concordantes concernant l’utilisation des contraceptifs chez les femmes hypertendues.

Contraception oestroprogestative (COC)

• Les risques prouvés dépassent les bénéfices chez les femmes hypertendues même bien contrôlées, sauf dans certaines situations spécifiques [ESC 2024].
• Contre-indication absolue en cas d’HTA non contrôlée (≥ 160/100 mmHg) ou d’antécédent cardiovasculaire.
• Contre-indication relative pour les femmes de moins de 35 ans avec HTA bien contrôlée, sans autre facteur de risque cardiovasculaire.
• Alternatives recommandées : microprogestatifs ou DIU au lévonorgestrel [HTN 2023].

Contraception microprogestative et DIU au lévonorgestrel

• Absence de restriction pour les femmes hypertendues bien contrôlées.
• Recommandée en cas d’HTA non contrôlée ou d’antécédent cardiovasculaire.
• Alternative hormonale de premier choix chez les femmes hypertendues selon l’ESC 2024.

En pratique

• Les COC sont déconseillés en première intention chez les femmes hypertendues.
• Les microprogestatifs et DIU au lévonorgestrel sont les options à privilégier.
• Un suivi tensionnel régulier est impératif en cas de contraception hormonale.

2. Traitement hormonal substitutif (THS) et pression artérielle

La prévalence de l’HTA augmente significativement après la ménopause, ce qui rend difficile la distinction entre un effet propre de la ménopause et un effet du THS sur l’évolution tensionnelle (voir le cours correspondant article 80) [ESC 2024].

Dans les années 1970, la publication de cas sporadiques d’HTA associée au THS a contribué à une suspicion excessive quant à l’effet des estrogènes sur la pression artérielle, en raison de l’augmentation connue de la synthèse hépatique d’angiotensinogène sous estrogènes oraux [SFHTA 2018].

Cependant, les doses d’estrogènes utilisées dans le THS sont beaucoup plus faibles que celles des contraceptifs oraux, et l’impact global du THS sur la pression artérielle semble modeste voire neutre, comme le montrent les grandes études randomisées :

WHI (Women’s Health Initiative) :

• Étude contrôlée randomisée menée sur 16 000 femmes.
• Après 5,2 ans de suivi, augmentation modeste de la PAS (+1,5 mmHg), sans modification de la PAD.
• Aucune augmentation significative du risque d’HTA sous THS.

PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) :

• Étude évaluant le THS avec ou sans progestatif.
• Aucune modification significative de la pression artérielle à 3 ans.

Dans certaines études observationnelles, une baisse tensionnelle nocturne plus marquée chez les femmes sous THS a été rapportée, identifiant un profil dit « dipper ». Ce profil est associé à une réduction du risque d’atteinte cardiovasculaire (hypertrophie ventriculaire gauche, AVC, progression des maladies rénales) [HTN 2023].

L’étude longitudinale de Baltimore a également montré que chez 226 femmes post-ménopausées normotendues suivies 5,7 ans, celles sous THS avaient une augmentation tensionnelle systolique plus modérée (1,6 mmHg vs. 8,9 mmHg chez les non-utilisatrices) [ESC 2024].

En résumé :

• Le THS a un effet neutre ou légèrement bénéfique sur la pression artérielle systolique, sans impact sur la diastolique.
• Il ne doit cependant pas être utilisé dans un but de protection cardiovasculaire, en raison du surrisque prouvé de thrombose veineuse et de maladies cardiovasculaires [ESC 2024] .
• Un suivi tensionnel régulier est recommandé chez les femmes sous THS, notamment en cas d’HTA préexistante ou de facteurs de risque cardiovasculaires (hypercholestérolémie LDL, diabète, tabagisme).

3. Quelle place pour la drospirénone ?

La drospirénone est un progestatif de 4ᵉ génération, présentant des propriétés progestatives, diurétiques et anti-minéralocorticoïdes avec un effet antihypertenseur documenté. Chimiquement apparentée à la spironolactone, elle présente une activité anti-minéralocorticoïde environ 8 fois plus puissante (3 mg de drospirénone = 25 mg de spironolactone) [HTN 2023].

Effets de la drospirénone sur la pression artérielle

• À 2 mg/j, elle induit une balance sodée négative, réduisant le poids et la rétention hydrosodée.
• À 2-3 mg/j, elle diminue la pression artérielle de -5,0/-3,5 mmHg (MAPA sur 24h vs. placebo).
• Associée à 1 mg d’estradiol 17β, elle conserve son effet hypotenseur sans modification métabolique ni hyperkaliémie.
• Effet documenté chez la femme ménopausée hypertendue [ESC 2024] .

Études clés : MAPA sous 2 et 3 mg de drospirénone + estradiol 1 mg chez 750 femmes ménopausées

• Baisse significative de la pression artérielle.
• Absence d’effet métabolique délétère.
• Impact modéré sur la nécessité d’un traitement antihypertenseur concomitant.
• Équilibre sodé chez 80 femmes sous CO (20-30 µg EE + drospirénone)
• Balance sodée négative de 85 mmol à J10, suggérant un effet natriurétique persistant.

Effet de la drospirénone sur la balance sodée chez 80 femmes sous 20 ou 30 mcg d’EE et an apport sodé fixe à 100 mmol/j : la balance sodée cumulative est négative de 85 mmol au 10ème jour.

Effet antihypertenseur de différentes doses drospirénone + estradiol 1 mg : MAPA au 2ème mois de traitement chez 750 femmes ménopausées

Place de la drospirénone en contraception et en THS

Chez la femme jeune sous contraception hormonale

• Pas d’indication formelle en cas d’HTA.
• Alternative potentielle chez les patientes développant une HTA sous COC classiques, mais non validée comme alternative au progestatif pur.
• En France, la drospirénone est disponible sous forme de Jasminelle® (drospirénone 2 mg + EE 20 µg) et Jasmine® (drospirénone 3 mg + EE 30 µg)

Chez la femme ménopausée hypertendue sous THS

• Indiquée en cas d’HTA contrôlée, en alternative aux autres THS.
• Peut réduire le besoin de traitement antihypertenseur, sans toutefois remplacer un traitement bien établi.
• En France, la drospirénone est commercialisée en THS sous forme de Angeliq® (drospirénone 2 mg + estradiol 17β 1 mg).

Conclusions et recommandations

• Contraception hormonale : la drospirénone n’est pas recommandée en première ligne chez les femmes hypertendues.
• THS : elle représente une option viable chez les femmes ménopausées hypertendues, sous réserve d’un suivi tensionnel strict.
• Alternative au traitement antihypertenseur ? : Effet modeste, mais peut permettre une réduction des doses d’antihypertenseurs en THS, mais ne doit pas être utilisée seule pour normaliser une HTA.

4. Conclusions

Le risque tensionnel est principalement associé à la contraception hormonale et non au traitement hormonal substitutif (THS), qui a démontré un impact neutre à légèrement bénéfique sur la pression artérielle. L’association entre contraception et hypertension repose essentiellement sur les effets des estrogènes de synthèse (éthinyl-estradiol) sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et l’élévation tensionnelle associée, particulièrement chez les femmes présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (âge > 35 ans, tabagisme, obésité, HTA gravidique, maladie rénale chronique).

Ainsi, toute décision thérapeutique doit intégrer une évaluation individualisée du risque cardiovasculaire avant la prescription d’un contraceptif hormonal, en privilégiant les alternatives les plus sûres telles que les microprogestatifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel, conformément aux recommandations ESC 2024.

La drospirénone, grâce à ses propriétés progestatives et anti-minéralocorticoïdes, représente une option potentiellement intéressante chez les femmes hypertendues ou développant une hypertension de novo sous contraceptifs classiques. Son effet hypotenseur démontré en THS pourrait être exploité pour réduire le besoin de traitement antihypertenseur chez certaines patientes ménopausées. Toutefois, son rôle dans la prise en charge de l’HTA sous contraception hormonale reste à préciser, et son utilisation en première ligne ne peut être recommandée en l’absence de données robustes sur sa capacité à prévenir les complications cardiovasculaires.

En conclusion, la gestion de l’HTA chez la femme sous contraception hormonale ou THS nécessite une approche individualisée et un suivi tensionnel régulier, en privilégiant les stratégies les plus sûres et fondées sur les dernières recommandations scientifiques.