01b - Hypertension et cancer (Recommandations ESH 2023)

1. Hypertension induite par les traitements contre le cancer

Les données sur l’hypertension incidente dans les essais sur le cancer sont difficiles à analyser en raison des différences dans les définitions de l’hypertension utilisées.
Les Critères Communs de Terminologie pour les Événements Indésirables (CTCAE) dans la thérapie contre le cancer utilisent un système de gradation de la PA^? avec quatre grades commençant dans la plage normotensive selon la définition de ces lignes directrices. Le grade 1 est défini par une PAS^? de 120-139 mmHg ou une PAD^? de 80-89 mmHg [1577].

1.1 Hypertension induite par les inhibiteurs du VEGF

Les médicaments anticancéreux et la thérapie adjuvante utilisés en oncologie peuvent induire une hypertension de novo ou contribuer à l’aggravation d’une hypertension préexistante.
L’élévation de la PA pendant la thérapie avec divers médicaments anticancéreux est connue depuis longtemps. Cependant, ce problème a récemment fait l’objet d’une attention particulière en raison du développement d’inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (iVEGF), qui provoquent une augmentation de la PA chez pratiquement tous les patients [1571,1572].

Les médicaments ciblant la voie du VEGF sont utilisés pour le traitement de divers cancers (rénal, hépatocellulaire, thyroïdien, cancer stromal gastro-intestinal) [1578]. Les inhibiteurs du VEGF incluent des anticorps monoclonaux administrés par voie IV (anticorps monoclonal VEGF-A, bevacizumab ; anticorps monoclonal VEGF-R2, ramucirumab ; VEGF-R1/R2 fusionné à la portion Fc de l’IgG1, aflibercept), ou des inhibiteurs de tyrosine kinase à petites molécules orales (RTKI) ciblant le VEGF-R1–33 et d’autres récepteurs qui médient les voies de signalisation cellulaires en aval essentielles pour la survie des cellules tumorales [1571,1578,1579].

Tous les types d’inhibiteurs du VEGF augmentent la PA [1579–1583] via de multiples mécanismes qui ont une similitude avec la physiopathologie de la prééclampsie, y compris l’activation de la voie ET-1, la diminution de la biodisponibilité du NO, la raréfaction capillaire avec réduction du flux microvasculaire, l’activation du canal Na épithélial rénal sensible à l’amiloride (ENaC) et l’augmentation de la sensibilité au sel. Pour cette raison, l’utilisation d’aspirine à faible dose, qui est recommandée pour la prévention de la prééclampsie [1068–1071], a également été proposée pour les patients atteints de cancer qui développent des complications en réponse au traitement par inhibiteur du VEGF [1571].

Les effets des inhibiteurs du VEGF sur la PA sont classés comme effets cibles car ils reflètent également l’efficacité du traitement anticancéreux [1571]. L’hypertension est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors du traitement par inhibiteur du VEGF, avec une augmentation dose-dépendante de la PA, qui est généralement réversible et peut se manifester dans les jours suivant le début de la thérapie anticancéreuse [1580,1584], soulignant l’importance d’une surveillance régulière de la PA, au mieux par MAPA^? [1580,1584]. Des augmentations de la PA peuvent être observées chez pratiquement tous les patients traités par des inhibiteurs du VEGF, cependant l’incidence^? de l’hypertension est très variable en raison de (i) la présence ou l’absence d’hypertension préexistante et du contrôle de la PA ; (ii) la puissance variable entre les médicaments pour bloquer la voie du VEGF et (iii) la grande variabilité pharmacocinétique entre les patients traités avec le même inhibiteur du VEGF [1579,1580,1585]. L’incidence la plus élevée de l’hypertension a été observée avec l’axitinib RTKI puissant et l’inhibiteur multikinase lévatinib, parmi lesquels 13 et 43 %, respectivement, des patients traités ont développé une hypertension sévère [205,1585,1586].

L’utilisation d’inhibiteurs du VEGF est associée à un risque^? accru d’incidence et d’aggravation de l’AOC et d’autres complications liées à l’hypertension, y compris la dysfonction VG et l’IC, les arythmies cardiaques, les lésions rénales et les événements thrombotiques artériels et veineux [205,1586]. Les lésions cardiaques peuvent conduire à une IC sévère et à la mort cardiaque [1571,1587]. Le risque de complications rénales comprend une insuffisance rénale aiguë avec microangiopathie thrombotique [1588] ou des lésions glomérulaires conduisant à une protéinurie massive [1571,1572,1589]. Cependant, même si le risque relatif de ces événements indésirables est élevé par rapport au placebo et à d’autres médicaments anticancéreux, le risque absolu d’augmentation des complications susmentionnées reste faible pendant la durée du traitement par les inhibiteurs du VEGF.

1.2 Hypertension induite par d’autres médicaments anticancéreux

Une liste d’autres médicaments anticancéreux susceptibles également d’induire de l’hypertension est présentée dans le Tableau 1 [1571,1572]. Cette liste inclut des composés chimiothérapeutiques classiques tels que le cyclophosphamide et des thérapies plus récemment développées telles que les inhibiteurs du protéasome (bortézomib, carfilzomib), les inhibiteurs de la poly ADP ribose polymérase (PARP) (olaparib, niraparib) et les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (ibrutinib, acalabrutinib). Cette dernière classe augmente également le risque de fibrillation atriale et d’IC [205,1586].

Le mécanisme par lequel ces thérapies augmentent la PA est probablement multifactoriel et reste à élucider [1590]. Il n’est toujours pas clair si les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ICI), qui incluent les anticorps monoclonaux contre le récepteur inhibiteur de la mort programmée-1 (PD-1) ou son ligand (PD-L1), et les anticorps contre le récepteur de l’antigène-4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), augmentent le risque d’hypertension. Il est possible qu’ils augmentent de manière synergique la toxicité CV lorsqu’ils sont combinés avec des inhibiteurs du VEGF [1590].

L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur du CYP17A1 qui diminue la synthèse des androgènes et est donc utilisé chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique progressif. Ce médicament peut également augmenter la PA en raison de l’inhibition du CYP17A1 en amont dans la synthèse stéroïdienne au niveau des glandes surrénales, ce qui conduit à la synthèse de quantités excessives de 11-désoxycorticostérone via la stimulation contre-régulatoire de la libération d’ACTH en réponse à une diminution de la synthèse de cortisol [1591]. La liaison de la 11-désoxycorticostérone au récepteur minéralocorticoïde induit une hypertension avec hypokaliémie, une rétention hydrosodée, et diminue les concentrations plasmatiques de rénine et d’aldostérone [1592]. Une faible dose de prednisone est généralement prescrite simultanément avec l’abiratérone pour réduire la stimulation de la libération d’ACTH et peut contrôler l’hypertension. Si nécessaire, un MRA^? peut être ajouté [1592].

Tableau 1 : Hypertension induite par certains traitements anticancéreux sélectionnés

2. Hypertension induite par des thérapies adjuvantes, la radiothérapie ou la chirurgie

Les thérapies adjuvantes avec des glucocorticoïdes, l’érythropoïétine (EPO) pour traiter l’anémie et les AINS pour traiter la douleur et/ou l’inflammation, peuvent contribuer au développement de l’hypertension ou à l’aggravation de l’hypertension chez les patients atteints de cancer.

La radiothérapie au cou et/ou une chirurgie de dissection du cou étendue peuvent provoquer une défaillance du baroréflexe entraînant une variabilité extrême de la PA avec des pics hypertensifs dramatiques, des épisodes hypotensifs et une hypotension orthostatique chez certains patients [907–909].

De plus, la radiothérapie abdominale a été associée à une sténose de l’artère rénale, qui peut occasionnellement causer une hypertension rénovasculaire [1593]. De plus, lors du suivi à long terme, un risque accru d’événements CV a été noté chez les patients ayant subi une radiothérapie pour diverses malignités, y compris le lymphome, le cancer du sein et le cancer du cou, pour lesquels une lésion des vaisseaux par les radiations a été proposée comme mécanisme sous-jacent [1594].

3. Gestion de l’hypertension chez les patients atteints de cancer

3.1 Surveillance de la PA et gestion générale avant le début du traitement contre le cancer

Avant de commencer le traitement contre le cancer, le contrôle de la PA chez les patients avec hypertension préexistante doit être confirmé par une mesure appropriée de la PA en consultation, et doit également inclure l’utilisation de mesures hors du cabinet (MAPA ou automesure à domicile) chaque fois que possible.

L’utilisation de l’AMT^? à domicile est particulièrement importante et doit être encouragée avec une éducation sur son bon usage, car elle peut jouer un rôle important pour la surveillance de la PA tant pendant le traitement contre le cancer que pendant le suivi après le traitement contre le cancer. De plus, des mesures de la PA doivent également être effectuées chez les patients sans hypertension documentée auparavant afin d’exclure l’hypertension et de documenter les valeurs de PA de base avant que les patients ne soient exposés à des médicaments anticancéreux susceptibles d’induire de l’hypertension.

Le contrôle de la douleur et de l’anxiété avant les mesures de la PA nécessite une attention particulière chez les patients atteints de cancer. Les changements défavorables des profils de facteurs de risque individuels (par exemple, stress accru, dépression incidente, altération du sommeil) et les facteurs de style de vie (par exemple, régime alimentaire malsain, augmentation de la consommation d’alcool) peuvent contribuer à l’aggravation de l’hypertension et au contrôle de la PA chez les patients atteints de cancer et doivent être abordés. Le traitement médicamenteux doit être intensifié et adapté si nécessaire (voir ci-dessous) selon la stratégie généralement recommandée.

Tableau 2 : Surveillance de la PA et évaluation du risque chez les patients atteints de cancer

3.2 Thérapie générale de réduction de la PA et gestion pendant le traitement contre le cancer

Les patients atteints de cancer actif étaient systématiquement exclus des ECR basés sur les événements en matière d’hypertension. Inversement, dans les essais sur le cancer, les patients présentant une hypertension non contrôlée ou une PA élevée sont couramment exclus. Par conséquent, il n’existe aucune preuve issue d’ECR basés sur les événements pour guider la gestion globale et le traitement médicamenteux de l’hypertension chez les patients atteints de cancer.

Conscientes de ces limitations, ces directives recommandent que, par extrapolation, la définition de l’hypertension, les seuils et les objectifs de PA, les interventions sur le mode de vie et les stratégies de traitement médicamenteux recommandés pour la population hypertensive générale soient également appliqués aux patients atteints de cancer. Chez les patients atteints de cancer gravement malades, le traitement de l’hypertension doit être individualisé selon les symptômes, les comorbidités et la polymédication dans un processus de prise de décision partagée.

Bien qu’il n’y ait pas de consensus général, ces directives recommandent que le seuil pour retenir le traitement anticancéreux soit une PAS < 180 mmHg et/ou une PAD < 110 mmHg [1572,1577]. Ainsi, l’initiation du traitement anticancéreux ne devrait pas être différée chez les patients présentant une PA non contrôlée à moins qu’ils ne soient symptomatiques ou présentent une hypertension de grade 3. Chez ces patients, des mesures pour contrôler la PA et les symptômes doivent être initiées en premier, idéalement par une approche multidisciplinaire en équipe, pour permettre l’initiation du traitement anticancéreux dès que possible.

Certaines considérations sur la sélection et l’utilisation des médicaments spécifiques pour les patients atteints de cancer pendant le traitement actif du cancer doivent être soulignées :

— Les diurétiques thiazidiques/thiazidiques doivent être utilisés uniquement si nécessaire pour le contrôle de la PA et chez les patients présentant une rétention de liquide. Ils doivent être utilisés avec prudence, car ils peuvent (i) augmenter la concentration sérique de calcium chez les patients présentant des métastases osseuses, (ii) augmenter davantage le risque d’arythmies cardiaques induites par certains médicaments anticancéreux en raison de la prolongation de l’intervalle QT induisant une hypokaliémie, (iii) aggraver les états hyponatrémiques dépendants du SIADH survenant chez certains patients atteints de cancer et (iv) aggraver les états hypovolémiques ou la déshydratation [205,1579,1595]. L’utilisation préférentielle d’un BCC^?-DHP^? en combinaison avec un bloqueur du SRA^? peut donc s’appliquer à de nombreux patients atteints de cancer.

— L’utilisation de BCC non-DHP, qui sont indiqués pour le contrôle de la fréquence cardiaque chez les patients présentant des contre-indications ou une intolérance aux BB^?, est problématique et doit être évitée chez certains patients atteints de cancer. Cela résulte du fait que les BCC non-DHP (i) sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou du P-gp et interfèrent avec la pharmacocinétique de certains médicaments anticancéreux, par exemple les RTKI oraux qui sont des substrats du CYP3A4 ou du P-gp [1595,1596] et (ii) peuvent aggraver l’IC induite par des médicaments anticancéreux cardiotoxiques en raison de leurs effets inotropes négatifs. Néanmoins, cela n’exclut pas leur utilisation prudente chez les patients atteints de cancer, par exemple chez les patients hypertendus présentant une tachycardie qui ne tolèrent pas les BB et chez les patients traités par des médicaments anticancéreux qui n’ont pas d’interactions pharmacocinétiques pertinentes via le P-gp ou le CYP3A4.

3.3 Traitement de l’hypertension induite par les inhibiteurs du VEGF

Il n’existe aucune donnée issue d’ECR pouvant aider à la prévention et/ou au traitement de l’hypertension de novo induite par les thérapies anticancéreuses, par exemple en réponse au traitement par inhibiteur du VEGF. Néanmoins, la restriction de sodium peut être utile puisqu’une consommation maximale de 4 g de sodium par jour en combinaison avec un conseil diététique a récemment été montrée pour atténuer la hausse de la PA induite par l’inhibiteur du VEGF de près de 50% dans une petite étude (pilote) (16 patients) [1597]. Dans une étude de cohorte rétrospective impliquant 343 patients atteints de cancer traités par des inhibiteurs oraux du VEGF (sorafénib, sunitinib, pazopanib, regorafenib, lenvatinib ou cabozantinib), environ la moitié des patients inclus ont présenté des augmentations significatives de la PA (20 mmHg en PAS ou 10 mmHg en PAD). La normotension à l’entrée dans l’étude et le traitement par le pazopanib ont été identifiés comme facteurs de risque significatifs pour cette augmentation significative de la PA [1598].

Le traitement par un BCC ou un bloqueur du SRA (IEC^? ou ARA2^?) réduit effectivement la PAS (24,1 et 18,2 mmHg, respectivement) et la PAD (12,0 et 11,0 mmHg, respectivement) [1598]. Chez les patients traités par des inhibiteurs du VEGF, toute thérapie de réduction de la PA administrée pendant les périodes de traitement doit être soigneusement surveillée, par exemple par l’automesure à domicile de la PA, et réduite ou même arrêtée si nécessaire pendant les périodes hors traitement en raison du risque excessif d’hypotension.

Tableau 3 : Gestion de l’hypertension chez les patients atteints de cancer

4. Suivi et gestion de l’hypertension chez les survivants du cancer

Un suivi étroit à long terme des patients atteints de cancer après un traitement actif contre le cancer est important.
— Une raison en est que des changements aigus de la PA peuvent survenir chez les patients qui ont été exposés à des médicaments anticancéreux induisant des augmentations de la PA à court terme et réversibles, nécessitant une rétrogradation ou éventuellement l’arrêt de tout médicament antihypertenseur précédent pour éviter l’hypotension.
— Une autre raison est que les patients atteints de cancer avec une hypertension préexistante peuvent avoir développé une progression de l’HMOD précédemment existante ou de nouveaux dommages organiques en raison de la cardiotoxicité rénale des médicaments anticancéreux. Ainsi, en fonction du profil de risque individuel et des phénotypes, le suivi devrait inclure la surveillance des paramètres de l’AOC.

Globalement, une surveillance de la PA pendant le suivi à long terme, de préférence par l’automesure à domicile de la PA, est recommandée, car les survivants à long terme du cancer sont à risque accru de développer de l’hypertension, par exemple les survivants à long terme du cancer dans l’enfance [1599], et des événements CV.
Enfin, les patients qui ont développé une aggravation sévère de l’hypertension pendant le traitement anticancéreux peuvent avoir une cause secondaire d’hypertension comme maladie sous-jacente et un diagnostic approprié pour exclure ou détecter de telles causes peut être envisagé dans les cas suspects.