01c - Recommandations ESH 2023 pour le néphrologue

En juin 2023, l’ESH^? a présenté et publié les nouvelles Directives pour la prise en charge de l’HTA^?[1], un document qui a été approuvé par l’ERA. Suite à des données récentes, plusieurs recommandations nouvelles pertinentes pour la gestion de l’hypertension chez les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC^?) sont apparues dans ces Directives. Ce texte est un résumé des sections des Directives de l’ESH qui sont pertinentes pour la pratique clinique quotidienne des néphrologues, préparé par des experts de l’ESH et de l’ERA. Les sections résumées concernent le rôle de la MRC dans le stade de l’hypertension et la stratification du risque^? cardiovasculaire, l’évaluation des dommages rénaux médiés par l’hypertension et, plus important encore, la gestion de l’hypertension chez les patients atteints de MRC. Il est à noter que les Directives ESH 2023 et le présent document ne discutent pas des problèmes pertinents pour l’hypertension chez les patients atteints de MRC G5 sous traitement de dialyse chronique ; ce domaine est largement discuté dans un précédent consensus conjoint des deux sociétés [2,3].

1. Définition de l’hypertension et classification de la PA^?

Dans les Directives ESH 2023, l’hypertension est définie sur la base de valeurs répétées de PAS^? au cabinet > 140 mmHg et/ou de PAD^? > 90 mmHg [1]. Le document reconnaît que cette définition est arbitraire et a principalement pour but pragmatique de simplifier le diagnostic et la décision concernant la prise en charge de l’hypertension, car il existe une relation continue entre la PA et le risque de décès par accident vasculaire cérébral ou maladie coronarienne ischémique à partir d’une PAS au cabinet > 115 mmHg et d’une PAD > 75 mmHg [4]. Dans ce contexte, les valeurs seuils de PA au cabinet mentionnées ci-dessus correspondent au niveau de PA auquel les bénéfices de l’intervention (interventions sur le mode de vie ou traitement médicamenteux) dépassent ceux de l’inaction, comme le montrent les ECR basés sur les résultats. La classification de la PA au cabinet et la définition des degrés d’hypertension restent les mêmes que dans les directives précédentes. Le système de notation des preuves utilisé dans les Directives ESH 2023 est illustré dans la Figure Supplémentaire 1.

Tableau 1 : Recommandations et preuves

Objectifs de PA dans la MRC
— Chez tous les patients atteints de MRC, l’objectif principal est de réduire la PA au cabinet à < 140/90 mmHg
— Chez la plupart des patients atteints de MRC (en particulier, les jeunes patients, les patients avec un RACU < 300 mg/g, les patients à haut risque CV) la PA au cabinet devrait être réduite à < 130/80 mmHg si toléré.
— Chez les patients transplantés rénaux souffrant d’hypertension, la PA au cabinet devrait être réduite à < 130/80 mmHg.
— Chez les patients atteints de MRC, un objectif de PA de < 120/70 mmHg n’est pas recommandé (en mesure non standardisée).
Utilisation des médicaments antihypertenseurs dans la MRC
— L’étape 1 du traitement comprend la combinaison d’un IEC^? ou ARA2^? + BCC^? ou Diurétique T/TL si e DFGe^? > 30 ml/min/1.73 m2, ou la combinaison d’un IEC ou ARA2 + BCC ou Diurétique de l’Anse si le DFGe < 30 ml/min/1.73 m2
— L’étape 2 du traitement comprend la combinaison des 3 classes de médicaments ci-dessus aux doses maximales tolérées
— L’étape 3 du traitement comprend l’ajout de la spironolactone si le DFGe > 30 ml/min/1.73m2 et le potassium dans la plage normale ou la chlortalidone si le DFGe < 30 ml/min/1.73 m2
Protection rénale et cardiaque
— Les inhibiteurs de SGLT-2 sont recommandés pour les patients atteints de MRC diabétique et non diabétique, si le DFGe est d’au moins 20 ml/min/1.73m2.
— Le MRA^? non stéroïdien finérenone est recommandé chez les patients atteints de MRC et d’albuminurie associée au DT2, si le DFGe est d’au moins 25 ml/min/1.73m2 et le potassium sérique < 5.0 mmol/L.
Gestion du potassium
— Chez les patients atteints de MRC avec hyperkaliémie, un liant du potassium peut être utilisé pour maintenir le potassium <5.5 mmol/L) pour permettre la continuation du traitement avec un BRAS ou un MRA.

En plus des degrés d’hypertension, qui sont basés sur les valeurs de PA, la Directive distingue également les stades de l’hypertension comme résumé ci-dessous [Classe de Recommandation (CoR) I, Niveau de preuve (LoE) C) [1]. La présence de MRC joue un rôle crucial dans ce stade.
— Stade 1 : Hypertension non compliquée [c’est-à-dire sans dommage organique médié par l’hypertension (DOMH), maladie cardiovasculaire (MCV) établie, et MRC G3 ou supérieur].
— Stade 2 : Présence de DOMH ou MRC G3 ou diabète.
— Stade 3 : MCV établie ou MRC G4 ou G5.

2. Recommandations pour le diagnostic de l’atteinte rénale médiée par l’hypertension et autres considérations diagnostiques

Les Directives ESH 2023 listent l’évaluation de la créatinine sérique, l’estimation du débit de filtration glomérulaire (DFGe) avec la formule CKD-EPI de 2009 [5] et l’évaluation du rapport albumine/créatinine urinaire (RACU) mesuré à partir d’un échantillon d’urine (de préférence une urine du matin) comme deux des trois (le troisième étant l’électrocardiogramme à 12 dérivations) tests de base pour évaluer l’atteinte des organes cibles (AOC) et stager l’hypertension. Ces examens doivent être documentés chez tous les patients lors du diagnostic d’hypertension, et au moins annuellement par la suite [1]. La créatinine sérique seule est identifiée comme un marqueur insensible de l’altération rénale, car une réduction majeure de la fonction rénale peut survenir avant que la créatinine sérique n’augmente. Il est également suggéré qu’un test urinaire à la bandelette réactive négatif n’exclut pas une albuminurie A2, car bien souvent il ne peut détecter les niveaux de RAC^? dans la plage inférieure [6], mais il peut fournir des informations sur d’autres signes de lésion rénale (par exemple, hématurie microscopique, sédiment urinaire actif) et devrait être effectué au moins lors de l’évaluation initiale.
Le document approuve la définition actuellement universellement utilisée pour la MRC, impliquant un eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 à tout niveau d’albuminurie ou un ACR >30 mg/g à tous les niveaux de eGFR persistant pendant plus de 3 mois et la nomenclature actuelle pour l’albuminurie, pour souligner le risque associé à l’augmentation de l’albuminurie, c’est-à-dire :
— normale/légèrement augmentée, ACR <30 mg/g, (A1, anciennement appelée normoalbuminurie) ;
— modérément augmentée, ACR 30-300 mg/g, (A2, anciennement appelée microalbuminurie) ;
— fortement augmentée, ACR>300 mg/g, (A3, anciennement appelée macroalbuminurie) [7].

L’échographie rénale est listée parmi les examens approfondis pour les organes cibles, en raison de son faible coût, de sa large disponibilité et des informations utiles sur la morphologie rénale (taille et structure du rein, rugosité, adiposité, calculs rénaux) [8]. Le rôle de l’échographie Doppler spectrale avec évaluation de l’indice de résistance rénale (IRR), une mesure reproductible de l’impédance artérielle rénale, comme dépistage initial de la sténose de l’artère rénale est également souligné. Une valeur d’IRR inférieure à 0,70 indique traditionnellement une impédance normale au flux sanguin rénal, bien qu’une hétérogénéité considérable ait été rapportée [9].

Les indications cliniques pour la réalisation de la surveillance de la PA à domicile (SPAD) et de la surveillance ambulatoire de la PA (SAPA) ne sont pas très différentes entre les patients hypertendus avec ou sans MRC. Cependant, les directives soulignent l’augmentation de la prévalence^? de l’hypertension masquée et de la PA nocturne élevée avec un statut de trempage anormal chez les patients atteints de MRC [10–13] comme indications spécifiques pour la SPAD et la SAPA, respectivement, chez ces individus (CoR I, LoE B) [1].

3. La position de la MRC dans l’évaluation du risque cardiovasculaire global chez les patients atteints d’hypertension

Parmi plusieurs facteurs influençant le risque cardiovasculaire chez les patients atteints d’hypertension, les Directives ESH 2023 identifient rapidement un DFGe plus bas et une albuminurie plus élevée, indiquant respectivement une perte de fonction rénale et des lésions rénales, comme des prédicteurs indépendants et additifs d’un risque cardiovasculaire accru, en plus d’être des facteurs de risque pour la progression de la maladie rénale [14,15]. La MRC A2 (albuminurie modérément augmentée, RAC 30-300 mg/g) ou la MRC G3 (DFGe 30–59 ml/min/1.73m2) sont listées comme caractéristiques identifiant l’AOC, tandis que la MRC A3 (albuminurie fortement augmentée, RAC >300 mg/g) et la MRC G4 et G5 (DFGe <30 mL/min/1.73m2) sont listées parmi les caractéristiques identifiant une maladie rénale établie [1]. Ainsi, la présence de MRC est exemplifiée comme un facteur principal dans le système proposé pour la stratification globale du risque cardiovasculaire chez les patients atteints d’hypertension (Figure 2).

Figure 1 : Risque CV chez le patient avec MRC

4. Traitement de l’hypertension dans la MRC

Figure 2 : Synthès des directives pour la,proise en charge de l’HTA chez les patients avec une MRC

4.1 Initiation du traitement

Les Directives ESH 2023 recommandent que chez les patients de 18 à 79 ans, le seuil au cabinet pour l’initiation du traitement médicamenteux est de 140 mmHg pour la PAS et/ou 90 mmHg pour la PAD (CoR I, LoE A) [1]. L’exception à cette règle concerne les patients adultes ayant des antécédents de MCV, principalement la maladie coronarienne (CAD), chez qui le traitement médicamenteux devrait être initié dans la plage de PA normale-élevée (PAS > 130 ou PAD > 80 mmHg) (CoR I, LoE A).
Les néphrologues doivent noter que de nombreux patients atteints de MRC appartiennent à cette dernière catégorie. Chez les patients de > 80 ans, le seuil de PAS au cabinet recommandé pour l’initiation du traitement médicamenteux est de 160 mmHg (CoR I, LoE A), mais un seuil de PAS plus bas de 140-159 mmHg peut être envisagé (CoR II, LoE B).

4.2 Objectifs du traitement

Les Directives ESH 2023 offrent une discussion détaillée sur la question des meilleurs objectifs de PA (les plus protecteurs) chez les patients atteints de MRC, y compris ceux avec MRC et diabète (DM), reconnaissant que depuis plus d’une décennie, il y a eu un débat considérable dans la littérature scientifique dans ce domaine [1]. D’anciennes données observationnelles suggéraient une association entre la PA et le risque d’insuffisance rénale, à partir d’un niveau de PAS de > 120 mmHg [16]. Des données plus récentes en provenance de Chine, obtenues chez des patients atteints de MRC sans traitement antihypertenseur suivis prospectivement pendant 5 ans, indiquent qu’une PA > 130/90 mmHg est associée à un risque significativement accru d’évènements CV et rénaux [17]. Cependant, il manque des preuves d’ECR pour définir la PA cible dans la MRC ; idéalement, cela serait un ECR comparant différents objectifs de PA (par ex. PAS < 140 vs^? < 130 mmHg), incluant une population de MRC avec un mélange approprié de niveaux de fonction rénale, de niveaux d’albuminurie et d’étiologie, atteignant les niveaux de PA correspondants lors du suivi et ayant la puissance d’investiguer les résultats CV, les résultats rénaux durs et la mortalité.

Les preuves actuelles dans ce domaine proviennent principalement de deux essais précédents sur la MRC non diabétique qui ont randomisé les patients vers différents niveaux ou gammes de PA moyenne (PAM^?) et ont examiné les événements rénaux.
Dans l’étude MDRD, le déclin du DFG^? projeté sur 3 ans, et le risque d’insuffisance rénale terminale (IRT) et de décès n’étaient pas significativement différents entre les groupes d’objectifs de PA bas et habituel [18]. Cependant, les analyses en fonction de la protéinurie de base ont montré que ceux avec une protéinurie > 1 g/jour dans le groupe à cible basse avaient une diminution de l’excrétion de protéines et un déclin du DFG plus lent par rapport aux patients dans le groupe à cible habituelle [19].
De même, dans l’étude AASK, aucune différence dans les résultats entre les groupes d’objectifs de PA n’a été observée dans la population globale [20] ; dans une analyse post-hoc, une PA basse était associée à de meilleurs résultats rénaux dans le petit sous-groupe de patients avec une protéinurie > 1 g/jour [21].
Des analyses ultérieures de MDRD et AASK ont combiné les périodes d’essai randomisé avec les phases de suivi observationnelles subséquentes. Dans l’analyse à long terme de MDRD, un objectif de PA bas était associé à un risque global réduit pour l’IRT et le composite d’IRT ou de décès, mais cela était encore principalement dû à un effet bénéfique chez les patients avec une protéinurie de base > 1 g/jour [22]. Dans l’analyse de suivi à long terme de l’AASK, aucune différence dans le risque du résultat composite de doublement de la créatinine sérique, IRT, ou décès n’a été notée. Cependant, pour les patients avec un rapport protéine-urine/créatinine (PCR) > 0,22 g/g, ce qui équivaut approximativement à une protéinurie de 0,25-0,3 g/jour et un ACR urinaire >100 mg/g chez la plupart des patients, il y avait un effet bénéfique avec une PA basse [23].
Une analyse ultérieure combinant les périodes d’essai et de cohorte de ces deux essais (totalisant 1907 patients et un suivi médian de 14,9 ans) a montré qu’un objectif de PA bas était associé à des réductions significatives des risques d’IRT et de mortalité dans la population totale ; et cet effet était principalement dû aux changements chez les patients avec un PCR urinaire >0,44 g/g (RACU approximativement > 200 mg/g) [24]. Ainsi, la durabilité de la réduction de la PA et l’étendue de la protéinurie sont des déterminants majeurs de la néphroprotection chez les patients atteints de MRC non diabétique.

Les Directives ESH 2023 suggèrent que les résultats de SPRINT ont peu de pertinence pour la question discutée ici [1]. Le SPRINT a randomisé 9 361 patients hypertendus à risque cardiovasculaire accru en deux groupes : traitement intensif (objectif de PAS < 120 mmHg) ou traitement standard (objectif de PAS < 140 mmHg) [25]. Parmi ces patients, environ 28% avaient une MRC avec un DFGe entre 20 et 60 ml/min/1.73 m2, mais très peu avaient une albuminurie A2 ou A3 car les individus avec une protéinurie > 1 g/jour ou >1 g/g étaient exclus. Il est important de noter que le diabète, c’est-à-dire la cause la plus courante de l’IRT, et les antécédents d’AVC^? étaient également des critères d’exclusion. Dans l’ensemble de l’essai, bien que le résultat composite primaire d’événements cardiovasculaires ainsi que la mortalité cardiovasculaire et totale étaient significativement plus faibles dans le groupe de traitement intensif par rapport au groupe de traitement standard, les résultats rénaux n’ont pas différé entre les deux groupes. Une sous-analyse de la sous-population MRC de SPRINT [26] n’a montré aucune différence entre les groupes pour le résultat primaire ou pour le résultat rénal prédéfini, mais un taux de mortalité totale plus faible chez les participants dans le bras de PA intensive. Les résultats ci-dessus doivent être interprétés avec prudence, puisque l’essai SPRINT n’était ni conçu ni dimensionné pour étudier les évenements rénaux, et, en tant que tel, a abouti à un nombre extrêmement faible d’événements rénaux (15 contre 16 dans les deux groupes).

Suivant ce qui précède, les Directives ESH 2023 indiquent qu’une recommandation visant à cibler une PAS au cabinet < 120 mmHg chez les personnes avec MRC, ne peut être faite. La raison en est que les seules conclusions pertinentes sont fournies par cette sous-analyse génératrice d’hypothèses du SPRINT, qui n’incluait qu’une gamme étroite de la population MRC (MRC non diabétique, non protéinurique avec un DFGe de 20-60 ml/min/1.73 m2) et avait à la fois le résultat primaire et le principal résultat rénal (avec seulement quelques événements) n’étant pas significativement différents entre les groupes de traitement. De plus, bien que le SPRINT ait utilisé selon le protocole une technique spécifique de mesure de la PA automatisée pour l’essai, aucune méthodologie universelle cohérente n’a été suivie en ce qui concerne la présence du personnel (absence de présence, présence pendant les périodes de repos, périodes de lecture, ou les deux), un fait qui a directement influencé les différences observées dans les résultats [27]. Il est également connu que la PAS non observée (évaluée chez environ 42% des participants au SPRINT) et la mesure conventionnelle de la PAS au cabinet peuvent varier considérablement chez l’individu (entre 5 et 15 mmHg) [28].

En ce qui concerne les personnes avec DM et MRC, les Directives ESH 2023 n’identifient aucune preuve directe pour répondre à la question de la PA cible optimale. Des études plus anciennes, y compris l’UKPDS 38 [29] et la sous-analyse des participants avec DM de l’essai HOT [30] ont offert un aperçu sur la cible de PAD, puisqu’ils ont randomisé à différents niveaux de PAD sous traitement. L’essai ACCORD-BP a randomisé des patients à haut risque avec DT2 pour cibler une PAS < 120 ou < 140 mmHg [31]. Outre le fait de ne montrer aucune différence dans le résultat primaire, très probablement en raison des interactions avec d’autres bras du design factoriel et du taux d’événements inattendu bas [32], l’ACCORD-BP a exclu les individus avec une créatinine sérique >15 mg/L ; ainsi, il peut offrir très peu d’informations sur la PA optimale chez les patients avec MRC et DM. Une analyse post-hoc de l’étude RENAAL a montré qu’une PAS de base de 140-159 mmHg augmentait le risque d’IRT ou de décès de 38% par rapport à une PAS < 130 mmHg [33]. Une analyse post-hoc de IDNT a montré qu’une PAS > 149 mmHg était associée à une augmentation de 2,2 fois du risque de doublement de la SCr ou d’IRT par rapport à une PAS < 134 mmHg ; de plus, l’abaissement progressif de la PAS jusqu’à 120 mmHg améliorait la survie rénale et du patient, mais en dessous de 120 mmHg, la mortalité toutes causes augmentait [34]. Enfin, bien que limitée par l’hétérogénéité des études incluses [32], une méta-analyse^? récente chez les patients avec MRC G3-G5 a signalé un bénéfice en termes de mortalité par une réduction de la PAS de 16 mmHg et une PAS absolue < 132 mmHg avec un bénéfice non significatif pour des valeurs de PAS atteintes <125 mmHg [35]. Dans une analyse groupée plus récente de quatre ECR (AASK, ACCORD, MDRD et SPRINT), la mortalité toutes causes a montré une tendance à la réduction avec des traitements intensifs (PA < 130mmHg), mais cette constatation n’était pas statistiquement significative. Cependant, après avoir exclu les patients avec un DFGe plus élevé et ceux avec un contrôle glycémique intensif, l’abaissement de la PA à < 130 mmHg a diminué la mortalité toutes causes (rapport de risque 0,79, IC à 95% 0,63–1,00, P=0,048) par rapport à une cible standard de < 140 mmHg [36].

Regroupant ces conclusions largement indirectes et considérant qu’au moins après le développement de la protéinurie, la progression des lésions rénales tend à suivre le même cours dans différentes situations, les Directives ESH 2023 suggèrent que :
— l’objectif de PA pour la MRC non diabétique protéinurique s’applique également aux patients atteints de maladie rénale diabétique protéinurique,
— pour les deux catégories de patients, un objectif de PAS <130 mmHg et de PAD <80 mmHg, s’il est bien toléré, peut être associé à une protection contre la progression de la MRC chez les individus avec une albuminurie >30 mg/g. Un objectif similaire peut être associé à une réduction de la mortalité chez la plupart des patients atteints de MRC. Particulièrement chez les patients atteints de MRC avancée (G4 et G5), une surveillance attentive du DFGe est recommandée car une diminution fonctionnelle, mais réversible, du DFG peut survenir à une PA plus basse. Enfin, la plupart des patients atteints de MRC ont des comorbidités cardiovasculaires qui exigent que les valeurs cibles de PA respectives soient prises en compte, et donc ces comorbidités cardiovasculaires et non la protection de la MRC peuvent principalement guider la PA cible chez un patient individuel.

Cependant, les Directives ESH 2023 reconnaissent que ces recommandations présentent un certain nombre de limitations :
— aucun des essais comparant différents objectifs de PA n’a inclus des patients atteints de diabète et de MRC, donc les preuves actuelles ne peuvent pas être facilement extrapolées à cette sous-population ;
— les essais MDRD et AASK ont randomisé les participants à différents niveaux de PA moyenne, ce qui ne peut pas être facilement extrapolé aux valeurs de PAS et de PAD ;
— les essais MDRD et AASK ont recruté des populations de patients d’un âge relativement jeune (âge moyen respectivement de 51,7 et 54,6 ans), et donc, leurs résultats ne peuvent pas être facilement extrapolés aux patients âgés atteints de MRC
— même pour les analyses observationnelles à long terme, les bénéfices associés à des objectifs de PA plus bas étaient principalement apparents chez les individus avec protéinurie. Dans l’ensemble, comme le montre la Figure 2, les directives recommandent que chez tous les patients atteints de MRC l’objectif principal est d’abaisser la PAS au cabinet à <140 mmHg et la PAD < 90 mmHg (CoR I, LoE A) et que chez la plupart des patients atteints de MRC (jeunes patients, patients avec une ACR urinaire > 300 mg/g, patients à haut risque CV) la PA au cabinet peut être abaissée à < 130/80 mmHg si toléré (CoR II, LoE B). Cibler activement un objectif de PAS au cabinet de < 120 mmHg et de PAD < 70 mmHg ne peut être recommandé en raison de l’absence de preuves pertinentes et du potentiel délétère (CoR III, LoE C).

4.3 Interventions sur le mode de vie

Les Directives ESH 2023 mettent en évidence une liste d’interventions sur le mode de vie qui sont recommandées chez les individus atteints d’hypertension [1], y compris la perte de poids (CoR I ; LoE A), un régime alimentaire sain (CoR I ; LoE A), l’activité physique quotidienne et l’exercice structuré (CoR I ; LoE B), la réduction de la consommation d’alcool proche de l’abstinence (CoR I ; LoE B), et l’arrêt du tabac (CoR I ; LoE B).
La restriction de sel alimentaire (NaCl) à <5g ( 2g de sodium) par jour est recommandée pour tous les patients (CoR I ; LoE B), et est soulignée pour les patients atteints de MRC car elle peut être particulièrement utile pour le contrôle de la PA et la réduction de l’albuminurie [37]. Une augmentation de la consommation de potassium, de préférence par modification diététique, est recommandée pour les adultes avec une PA élevée, à l’exception des patients avec une MRC avancée (CoR I ; LoE B).

4.4 Agents antihypertenseurs

Les Directives ESH 2023 commentent que les preuves existantes suggèrent qu’une réduction de la PA avec n’importe quel type d’agents antihypertenseurs de première ligne peut offrir une protection similaire chez les individus avec et sans MRC contre les principaux événements cardiovasculaires (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire) et la mortalité toutes causes confondues [38]. Atteindre les objectifs de PA recommandés dans la MRC nécessite généralement une thérapie combinée, qui devrait consister en un BRAS avec un BCC ou un diurétique thiazidique ou apparenté, si les niveaux de DFGe sont > 45 ml/min/1.73m2 (jusqu’à MRC G3a), tandis que chez les patients avec un DFGe < 30 ml/min/1.73m2 (MRC G4-G5), les diurétiques thiazidiques/thiazidiques devraient généralement être remplacés par des diurétiques de l’anse, selon l’algorithme mis à jour présenté dans la Figure 3. La transition du traitement avec un diurétique thiazidique/thiazidique-like vers un diurétique de l’anse devrait être individualisée chez les patients avec des valeurs d’eGFR entre 30 et 45 ml/min/1.73m2, avec une efficacité établie dans ces niveaux de DFGe et inférieurs au moins pour la chlorthalidone.

Suite aux essais cliniques pivots, chez les personnes diabétiques [39–42] et non diabétiques atteintes de MRC [20,43,44], un IEC ou un ARA2 est le traitement de choix, en particulier chez ceux avec une albuminurie modérée ou sévèrement augmentée, où ces agents ont été trouvés pour réduire la protéinurie, le taux de déclin du DFG et le risque de doublement de la créatinine sérique ou d’IRT (CoR I ; LoE A). La monothérapie IEC ou ARA2 devrait être à des doses approuvées maximales tolérées pour atteindre une néphroprotection optimale. La combinaison double d’un IEC avec un ARA2 ou la combinaison de l’aliskiren avec l’un des deux n’est pas recommandée (CoR III ; LoE A), car deux essais ont été prématurément interrompus en raison d’un risque accru d’événements indésirables [45,46]. Chez les individus normoalbuminuriques avec hypertension, les IEC ou ARA2 sont capables de retarder la progression vers une albuminurie sévèrement augmentée par rapport au placebo [47], mais il n’existe aucune preuve d’une meilleure préservation de la fonction rénale avec les BRAS par rapport aux autres principales classes d’antihypertenseurs [48].
Actuellement, il n’existe aucune preuve pour arrêter le traitement avec des BRAS dans la MRC avancée, comme dans un essai ouvert récent dans lequel des patients avec un eGFR <30 mL/min/1.73 m2 ont été randomisés soit à l’arrêt soit à la continuation de la thérapie avec des BRAS, l’arrêt n’était pas associé à une différence significative entre les groupes dans le déclin à long terme du DFGe [49].

Les Directives ESH 2023 soulignent également les principaux défis thérapeutiques avec le traitement IEC ou ARA2 [1]. Comme l’effet vasodilatateur des IEC ou ARA2 sur l’artériole efférente réduit la pression intraglomérulaire, le DFGe diminue habituellement en moyenne de 10-15% dans les premières semaines de traitement avec ces agents. Un effet hémodynamique similaire peut être observé avec de grandes réductions de PA offertes par n’importe quel agent antihypertenseur. Ainsi, un suivi répété du DFGe et des électrolytes sanguins dans les 4-8 semaines (en fonction de la fonction rénale de base) est important lorsque le traitement est initié. Les cliniciens ne devraient pas être alarmés par cette baisse précoce du DFGe, mais si le déclin du DFGe continue ou est plus sévère (> 30%), le BRAS devrait être arrêté et le patient devrait être évalué pour la recherche d’une maladie rénovasculaire.
L’utilisation de BRAS chez les patients atteints de MRC augmente davantage le risque d’hyperkaliémie [50]. L’hyperkaliémie incidente est associée à une mortalité accrue [51] et est la raison la plus fréquente de réduction de la dose ou d’arrêt des IEC et ARA2 chez les patients atteints de MRC [52,53]. Cependant, réduire la dose ou interrompre les BRAS a été associé à un risque accru d’événements CV dans de grandes études observationnelles [53] et devrait être évité. De nouveaux capteurs du potassium (patiromer et cyclosilicate de zirconium sodique) peuvent normaliser efficacement le potassium sérique élevé et maintenir chroniquement des niveaux normaux chez les patients atteints de MRC traités avec des IEC, des ARA2 ou de la spironolactone, avec une bonne tolérabilité [54,55]. Ainsi, ces agents peuvent être utilisés pour maintenir le potassium sérique < 5,5 mmol/L chez les individus avec MRC [56,57] (CoR II ; LoE B).

Les Directives ESH 2023 soulignent que la plupart des individus atteints de MRC n’atteindront pas le contrôle cible de la PA avec la monothérapie IEC ou ARA2, et une double combinaison en ajoutant une dihydropyridinique ou un diurétique devrait presque toujours être utilisée pour initier le traitement chez les patients hypertendus atteints de MRC comme chez la plupart des patients hypertendus [58,59]. Néanmoins, la majorité des patients atteints de MRC auront besoin d’une triple combinaison pour atteindre la PA cible (Figure 3) [1]. Il a été démontré que les dihydropyridines augmentent la protéinurie lorsqu’ils sont utilisés en l’absence d’un BRAS chez les patients atteints de MRC protéinurique [41,60]. Cependant, dans la population hypertensive générale, où la majorité des patients n’ont pas une albuminurie modérément ou sévèrement augmentée, les dihydropyridines ont des effets similaires sur l’évolution rénale que les BRAS ou les diurétiques [48]. De plus, dans une étude chez des patients hypertendus dont 19 % avaient une albuminurie modérément et 5 % sévèrement augmentée au départ, une combinaison de BRAS avec des dihydropyridines était supérieure pour réduire les événements rénaux par rapport à une combinaison BRAS-thiazide [61].

Les diurétiques sont particulièrement utiles chez les patients atteints de MRC, car ces individus sont le plus souvent sensibles au sodium (surtout s’ils sont âgés, diabétiques ou obèses) et ont une haute prévalence d’hypertension résistante au traitement [59,62]. De plus, il a été démontré que les diurétiques réduisent efficacement la protéinurie lorsqu’ils sont ajoutés aux BRAS dans la MRC protéinurique [37]. Lorsque la DFGe tombe < 45 mL/min/1.73 m2, les diurétiques thiazidiques deviennent moins efficaces, car ils ne peuvent pas atteindre leur site d’action tubulaire en raison de la compétition pour la sécrétion tubulaire avec d’autres substances qui s’accumulent dans la MRC [63]. Cela est théoriquement également le cas pour les diurétiques thiazidiques, mais des preuves récentes d’ECR ont indiqué qu’au moins la chlortalidone est cliniquement efficace pour abaisser la PA chez les patients atteints de MRC G4 [64]. En général, chez les patients atteints de MRC G3b (DFGe 30–44 ml/min/1.73m2), le traitement diurétique devrait être modifié et la posologie individualisée, tandis que chez les patients atteints de MRC G4 (DFGe < 30 ml/min/1.73m2), les thiazides devraient être remplacés par un diurétique de l’anse. Dans cette classe, la torasémide pourrait être préférée à la furosémide en raison de sa demi-vie plus longue, ce qui permet un schéma posologique moins fréquent et une meilleure adhésion au traitement [65].

Enfin, une triple thérapie antihypertensive peut ne pas contrôler la PA chez un certain nombre de patients atteints de MRC. L’hypertension est définie comme résistante au traitement lorsque des mesures de mode de vie appropriées et un traitement avec des doses optimales ou les mieux tolérées de trois médicaments ou plus (un diurétique thiazidique/thiazidique-like, un BRAS et un BCC) échouent à abaisser la PA au cabinet à < 140/90 mmHg [1]. Le contrôle insuffisant de la PA doit être confirmé par une MAPA^? 24h non contrôlée (> 130/80 mmHg). La preuve de l’adhésion au traitement et l’exclusion des causes secondaires d’hypertension sont nécessaires pour définir une hypertension résistante véritable.
Chez les patients avec une hypertension résistante véritable, le quatrième traitement en ligne devrait inclure l’antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes (MRA) spironolactone, basé sur les preuves de l’essai PATHWAY-2 [66] et des méta-analyses pertinentes [67]. Cependant, les patients avec un DFGe < 45 ml/min/1.73 m2 ou un potassium supérieur à > 4,5 mmol/L ont été exclus de cette étude [66] et, par conséquent, l’efficacité et la sécurité de la spironolactone chez ces individus ne sont pas établies. Dans l’essai AMBER qui a utilisé la spironolactone avec ajout de placebo ou patiromer chez les patients atteints d’hypertension résistante au traitement et d’un DFGe de 25 à ?45 ml/min/1.73 m2, la PA a été efficacement réduite dans les deux groupes, mais les taux d’hyperkaliémie (potassium > 5,5 mmol/L) étaient d’environ 60 % et 35 %, respectivement, à 12 semaines [68]. Sur la base de ce qui précède, les Directives ESH 2023 ont également mis à jour l’algorithme de traitement pour l’hypertension résistante véritable en fonction de la fonction rénale sous-jacente. L’utilisation de la spironolactone comme quatrième agent antihypertenseur chez les patients atteints de MRC G3b et d’hypertension résistante au traitement est généralement recommandée seulement lorsque nécessaire (lorsque le contrôle de la PA n’est pas atteint avec l’ajout d’autres agents) et doit être effectuée avec prudence et un suivi fréquent du potassium. L’utilisation de nouveaux liants du potassium est conseillée pour maintenir le potassium sérique < 5,5 mmol/L. La spironolactone n’est pas recommandée chez les patients atteints de MRC G4 ou plus. Au lieu de cela, dans l’essai randomisé CLICK récent qui comprenait 160 patients atteints de MRC G4 et d’hypertension résistante, l’ajout de chlortalidone (dose moyenne de 23 mg par jour) au-dessus du traitement antihypertenseur précédent (y compris un diurétique de l’anse) était associé à une réduction de 10,5 mmHg de la PAS sur 24 heures [64] ; ainsi, l’algorithme suggère maintenant l’ajout de chlortalidone pour ce groupe de patients [1].

Les bêta-bloqueurs et les alpha-bloqueurs peuvent offrir une aide importante pour réduire la PA chez les patients atteints de MRC, puisque l’activité sympathique est souvent augmentée [72] ; cependant, leurs effets dans la MRC n’ont pas été testés dans des essais avec des résultats rénaux solides. Le bisoprolol (5-10 mg/jour), la doxazosine à libération prolongée (4-8 mg/jour) ou un agent agissant de manière centrale tel que les agonistes des récepteurs alpha-adrénergiques (clonidine, 0,1-0,3 mg ou moxonidine 0,2-0,3 mg deux fois par jour) peuvent être utilisés [69]. Cependant, le bisoprolol et la doxazosine ont réduit la PA moins efficacement que la spironolactone dans l’essai PATHWAY-2 [66], tandis que la clonidine a montré des effets de réduction de la PA similaires à ceux de la spironolactone dans l’hypertension résistante, avec plusieurs effets secondaires [69]. Les BCC non dihydropyridiniques (si utilisés conjointement avec des BRAS) ont été associés à des réductions de la protéinurie et du déclin de la fonction rénale dans la MRC protéinurique [66,67], mais lorsqu’ajoutés à un BRAS chez les sujets hypertendus normoalbuminuriques, ils ne semblent pas offrir de néphroprotection supplémentaire [73]. Les vasodilatateurs directs, tels que l’hydralazine ou le minoxidil, doivent être utilisés avec parcimonie car ils peuvent causer une rétention liquidienne sévère et une activation sympathique réflexe avec tachycardie.
Des ECR récents ont montré que la dénervation rénale endovasculaire (RDN^?) peut être associée à une réduction significative, bien que non marquée, de la PA de bureau et ambulatoire chez les patients souffrant d’hypertension non contrôlée [70–72]. Dans un grand registre de patients dénervés rénaux, la réduction de la PA était durable et dépourvue de problèmes de sécurité significatifs [73,74]. La RDN peut donc être proposée comme thérapie complémentaire aux patients souffrant d’hypertension résistante, à condition que le DFGe soit > 40 ml/min/1.73m2, chez lesquels le contrôle de la PA ne peut être atteint ou des effets secondaires graves ne peuvent être évités avec les médicaments antihypertenseurs [70,75].

4.5 Utilisation de médicaments supplémentaires offrant une néphroprotection et une cardioprotection dans la MRC

En plus du contrôle de la PA aux cibles et avec les agents décrits ci-dessus, les Directives ESH 2023 ont inclus pour la première fois une discussion considérablement détaillée et ont souligné que la progression de la MRC et le risque d’événements CV et de mortalité peuvent être réduits chez les patients atteints de MRC par deux nouvelles classes de médicaments qui ont également des effets de réduction de la PA, bien qu’ils ne soient pas approuvés comme agents antihypertenseurs [1].

Les directives ESH 2023 discutent que les premières études cliniques chez les patients atteints de DT2 avec la classe d’antihyperglycémiants oraux des iSGLT2^?, suggéraient que ces agents peuvent offrir des réductions de la PA de bureau d’environ 3-5/1-2 mmHg [76], qui ont été confirmées plus tard avec des études en MAPA [77]. Des réductions plus importantes ont été décrites chez les patients atteints de MRC G4 (environ 7 mmHg pour la PAS) [78]. Le mécanisme principal est un effet natriurétique/diurétique léger survenant possiblement à la fois de l’inhibition de la réabsorption sodée proximale et de la diurèse osmotique [76]. Ces agents ont également été montrés pour réduire le RACU de 25-40 %, selon les niveaux d’albuminurie de base [79], ainsi que l’acide urique plasmatique, qui est également important chez les patients atteints de MRC [80]. Les directives se réfèrent au fait que les essais d’issues cardiovasculaires avec les iSGLT2 chez les patients atteints de DT2 (qui comprenaient également de grandes proportions de patients atteints de MRC), ont montré des réductions importantes et homogènes d’environ 40 % dans les critères d’évaluation rénaux composites [81–83]. Le document analyse également les résultats des essais d’issues rénales étudiant les iSGLT2 sur la MRC diabétique et non diabétique en plus du traitement standard incluant un IEC ou un ARA2 aux doses maximales tolérées, les études CREDENCE [84], DAPA-CKD [85] et EMPA-KIDNEY [86] pour conclure que les trois essais ont été prématurément interrompus en raison de bénéfices et ont montré des réductions significatives par rapport au placebo sur les critères d’évaluation rénaux composites et les critères individuels tels que le doublement de la SCr et la progression vers l’IRT. Dans l’essai EMPA-KIDNEY, la réduction du critère d’évaluation rénal composite était évidente chez les patients sur toute la gamme de DFGe et plus frappante chez les patients avec une albuminurie sévèrement augmentée. Le taux de perte chronique de DFGe était plus faible avec l’empagliflozine dans tous les sous-groupes de RAC [86]. Une baisse légère du DFGe peut également être présente pendant les premières semaines de traitement, mais gérée comme dans le cas des BRAS. La légère réduction de la PA est suggérée comme un contributeur à l’effet néphroprotecteur des iSGLT2. Il est souligné que dans CREDENCE et DAPA-CKD, les iSGLT2 étaient également capables de réduire le risque de certains événements cardiovasculaires et dans DAPA-CKD le risque de mortalité chez les patients atteints de MRC [87], ce qui n’était pas précédemment évident avec le BRAS ou tout autre traitement médicamenteux dans cette population [88–91].

Les Directives rapportent que l’ajout d’un MRA stéroïdien (spironolactone ou éplérénone) en plus d’un IEC ou d’un ARA2 chez les patients atteints de MRC diabétique protéinurique a montré des réductions significatives de l’excrétion d’albumine ou de protéines urinaires [92–94], indépendamment de l’effet de réduction de la PA, mais leur utilisation était limitée dans la pratique clinique en raison de l’absence de preuves issues d’essais sur des résultats solides et du risque accru d’hyperkaliémie [95]. Le principal mécanisme de cette action était l’inhibition de plusieurs effets génomiques et non génomiques délétères de la percée d’aldostérone, y compris l’inflammation des tissus rénaux et la fibrose médiées par la suractivation du MR^? [96]. La finérenone est un nouveau MRA non stéroïdien avec une durée d’action et une distribution tissulaire différentes des MRA stéroïdiens, qui inhibe la liaison de différentes molécules corégulatrices aux récepteurs MR permettant la réduction des processus inflammatoires et fibrotiques, avec moins d’interférence avec les actions médiées par le MR classique dans le tubule distal que les MRA stéroïdiens [96,97]. La réduction de la PA observée avec la finérenone semble être inférieure à celle avec la spironolactone et ne semble pas contribuer de manière substantielle à ses effets protecteurs sur les organes [98]. Suite aux preuves montrant des réductions dépendantes de la dose de l’albuminurie [99], les Directives discutent de l’effet de deux ECR, FIDELIO-DKD et FIGARO-DKD, qui ont testé la finérenone chez les patients atteints de DT2 avec MRC et une albuminurie modérément ou sévèrement augmentée en plus du traitement par IEC ou ARA2. Dans l’essai FIDELIO-DKD, le finérenone a été associé à des réductions significatives du risque du critère d’évaluation rénal principal, ainsi que du risque du critère d’évaluation cardiovasculaire composite secondaire par rapport au placebo [100]. La différence globale de la PA au cours de l’essai était de 2,7/1,0 mm Hg en faveur de la finérenone et ces effets étaient cohérents dans tous les groupes de PA de base [98]. L’hyperkaliémie entraînant l’arrêt du régime d’essai était de 2,3 % avec la finérenone et de 0,9 % avec le placebo et aucun événement indésirable d’hyperkaliémie mortelle n’a été signalé [100]. Dans FIGARO-DKD, la finérenone a été associé à une réduction significative de 13 % du risque du critère d’évaluation cardiovasculaire principal, avec des effets bénéfiques cohérents sur les événements rénaux et un profil de tolérabilité similaire [101]. Dans l’analyse FIDELITY en cours de traitement combinant la population de patients des deux essais, la finérenone a réduit la mortalité de 18 % par rapport au placebo [102]. D’autres MRA non stéroïdiens (esaxérénone et apararénone) ont également montré réduire significativement l’albuminurie chez les patients atteints de MRC dans des essais cliniques de phase 2 [96], mais n’ont pas encore été testés dans des études de critères rénaux solides.

Au vu des preuves ci-dessus, les Directives ESH 2023 ont recommandé d’utiliser les iSGLT2 ou de la finérenone chez les patients atteints de MRC en plus des interventions sur le mode de vie et de la thérapie médicamenteuse antihypertensive. L’utilisation d’un iSGLT2 est recommandée chez les patients atteints de DT2 et chez les patients atteints de MRC non diabétique de type 2 avec une augmentation modérée ou sévère de l’albuminurie si le DFGe est d’au moins 20 ml/min/1.73m, conformément aux autorisations de mise sur le marché actuelles de chaque agent (CoR I, LoE A), tandis que l’utilisation de la finérenone est recommandée chez les patients atteints de MRC associée au DT2 et d’une albuminurie modérée ou sévère, si le DFGe est d’au moins 25 ml/min/1.73m2 et le potassium sérique < 5.0 mmol/L (CoR I, LoE A). L’ordre d’ajout d’un iSGLT2 ou de la finérenone n’a pas été testé dans des essais cliniques et peut être basé sur les caractéristiques individuelles du patient, y compris le besoin d’amélioration du contrôle glycémique, les niveaux de potassium ou l’albuminurie persistante.

Figure 3 : Algorithme thérapeutique dans l’HTA associée à la MRC

5. Conclusions

Le document des Directives ESH 2023 pour la gestion de l’hypertension artérielle comprend des informations importantes et plusieurs mises à jour de recommandations concernant la gestion de l’hypertension dans la MRC, suivant l’évolution des preuves ces dernières années.
Les recommandations mises à jour pour la pratique quotidienne en néphrologie qui ont été brièvement résumées dans ce texte sont pertinentes pour les objectifs de PA optimaux, l’algorithme d’utilisation des médicaments antihypertenseurs chez les patients atteints de MRC G3b et G4, l’utilisation d’agents néphroprotecteurs et cardioprotecteurs tels que les iSGLT2 et la finérenone. Plusieurs autres sujets qui ne sont pas discutés ici en raison de raisons d’espace peuvent également être utiles aux néphrologues praticiens, y compris la gestion de l’hypertension chez les phénotypes de patients couramment rencontrés (patients atteints de diabète, obésité, MCV avancée, apnée du sommeil), la gestion de l’hypertension secondaire, les algorithmes de suivi, l’importance de l’adhésion au traitement et les effets de la pandémie de COVID-19, entre autres. Pour tous ces sujets, le lecteur est renvoyé au document principal des Directives [1]. La mise en œuvre des recommandations ci-dessus dans la pratique clinique devrait aider à améliorer le contrôle de la PA et à réduire la morbidité associée à l’hypertension chez les patients atteints de MRC.