01 - Conduite pratique et individualisation du traitement antihypertenseur

1. Première étape : choix et institution du traitement pharmacologique

La prise en charge initiale de l’hypertension artérielle repose sur des principes fondamentaux récemment actualisés par les directives de l’ESC 2024 et de l’ESH 2023. Ces recommandations privilégient l’instauration d’une bithérapie initiale en comprimé unique chez la majorité des patients hypertendus, ce qui améliore l’observance et réduit l’inertie clinique [ESC 2024, ESH 2023].

1.1 Indications préférentielles et combinaison de bithérapie

La première étape consiste à identifier les situations qui peuvent indiquer une classe d’antihypertenseurs spécifique (= indication privilégiée ou préférentielle). En fonction des comorbidités, des atteintes des organes cibles (AOC) et des caractéristiques individuelles, la combinaison initiale préférentielle est :

• AC (IEC ou ARA2 + bloqueur des canaux calcium) : Préférée chez la plupart des patients sans comorbidités spécifiques, en cas de potassium plasmatique < 4,0 mmol/l, d’hypertension diastolique isolée ou prédominante, ou de goutte (= situations où l’utilisation de diurétique est plus problématique).

• CD (bloqueur des canaux calcium + diurétique thiazidique apparenté) : Idéale chez les patients âgés, très âgés, ceux présentant une hypertension systolique isolée (rigidité artérielle) ou des origines ethniques à haut risque d’AVC (noirs et asiatiques). Les patients avec suspicion d’aldostéronisme primaire (sodium plasmatique > 140 mmol/l) peuvent également bénéficier de cette combinaison.

• AD (IECA ou ARA2 + diurétique thiazidique apparenté) : Recommandée en cas d’insuffisance cardiaque ou risque élevé de cette condition , de néphropathie chronique (MRC) (avec ajout d’un SGLT2i dans ces 2 cas), de diabète ou chez les patients obèses.

Certaines associations sont contre-indiquées ou déconseillées en raison d’un rapport bénéfice/risque défavorable :

• Béta-bloqueurs + diurétiques thiazidiques : Risque accru de diabète de novo et moindre efficacité comparée à AC (étude ASCOT).

• Combinaisons intraclasse BSRA : IEC + ARA2 (ONTARGET), ou IDR + IEC/ARA2 (ALTITUDE) Ces combinaisons n’apportent pas de bénéfices supplémentaires et augmentent le risque d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie.

Ces combinaisons doivent être adaptées selon l’évaluation clinique et biologique initiale, incluant la mesure de l’albuminurie (RAC), de la rénine active et de l’adostéronurie des 24h chez tous les patients selon l’ESC 2024, et a minima chez les patients avec une kaliémie < 4.0 mmol/L ou une natrémie > 140 mmol/L (signe d’hypervolémie).

1.2 Algorithme de choix en l’absence d’indication préférentielle

En l’absence de comorbidités spécifiques ou de contre-indications, l’algorithme thérapeutique suit les principes suivants :

1. Bithérapie initiale : Utilisation d’une combinaison AC, AD ou CD à demi-dose, en comprimé unique chez la très grande majorité des patients.

2. Exceptions à la bithérapie immédiate :

• Patients âgés et fragiles.

• Hypertension de grade 1 avec faible risque cardiovasculaire.

• Intolérance ou contre-indication à une classe spécifique. Notre opinion est que ces exceptions sont discutables car le principe d’une bithérapie à demi-dose est justement d’optimiser l’efficacité tout en limitant les effets indésirables. Ce type de combinaison apparaît donc parfaitement adapté au sujet âgé.

3. Suivi et titration mensuelle : Ajustement progressif de la dose jusqu’à atteindre les cibles de pression artérielle (< 130/80 mmHg chez la majorité des patients, avec adaptation en fonction de la tolérance) [ESC 2024].

Comparaison des combinaisons AC, AD, CD

1.3 En cas de bithérapie, faut-il préférer une association fixe ou une combinaison sur mesure de deux molécules ?

La bithérapie peut être administrée de deux manières :

1. Association en combinaison fixe (un seul comprimé quotidien).

2. Combinaison sur mesure avec deux comprimés administrés à des moments différents de la journée (matin et soir).

Les combinaisons fixes, en réduisant le nombre de comprimés, améliorent significativement l’observance thérapeutique. Une méta-analyse de 76 études montre que l’observance moyenne est :

• 79 % pour une prise quotidienne unique,

• 69 % pour deux prises,

• 65 % pour trois prises,

• 51 % pour quatre prises. L’amélioration de l’observance avec une monoprise est associée à un meilleur contrôle tensionnel (PA < 140/90 mmHg), et une réduction du risque d’AVC et d’insuffisance cardiaque dans les études rétrospectives.

Les combinaisons sur mesure (deux comprimés matin et soir) offrent une flexibilité posologique accrue, permettant d’ajuster précisément les doses de chacune des deux molécules, et une meilleure couverture des périodes critiques, comme la pression nocturne et le pic du petit matin, particulièrement important pour les patients à risque cardiovasculaire élevé. Cependant, cette stratégie peut réduire l’observance en augmentant le nombre de prises quotidiennes. Elle peut être préférable chez certains patients nécessitant une personnalisation plus fine du traitement ou en cas d’intolérance à des doses fixes standardisées.

1.3. Quelles molécules privilégier ?

Les recommandations ESC 2024 et ESH 2023 insistent sur l’importance de maximiser l’observance en optant, dans la mesure du possible, pour des associations fixes en comprimé unique. En pratique, cela signifie qu’il faut choisir des molécules à longue durée d’action, avec un rapport vallée/pic proche de 1, de façon à couvrir les 24 heures, notamment le rebond tensionnel du matin.

Sur la base des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, les molécules à privilégier ("standard de facto") sont donc :

• IEC : trandolapril, perindopril

• ARA2 : telmisartan, candesartan

• DHP : amlodipine

• Diurétique thiazidique-like : indapamide, chlorthalidone (cette dernière non disponible en France).

En France, peu de combinaisons fixes satisfont à l’exigence pharmacodynamique ; les exceptions notables incluent :

• Telmisartan + amlodipine (Twynsta® 5/40, 10/40, 5/80, 10/80 mg),

• Perindopril + amlodipine (Coveram® 5/5, 10/5, 5/10, 10/10 mg)

• Indapamide + amlodipine (Natrixam® 5/1,5 et 10/1,5 mg).

• Perindopril + Indapamide (Preterax® 2,5/0,625 mg, Bipreterax® 5/1.25, 10/2,5 mg)

Notre opinion personnelle est qu’il est préférable de n’utiliser que quelques molécules (4 ou 5, toujours les mêmes) que l’on connaît bien, et que l’on apprend à manier avec l’usage. Nous privilégions un IEC plutôt qu’un ARA2 en 1ère intention (meilleure protection de l’insuffisance cardiaque) et basculons vers l’ARA2 seulement en cas de mauvaise tolérance de l’IEC (toux et oedème angioneurotique).

2.4 À quel moment de la journée administrer la bithérapie : matin ou soir ?

L’administration des antihypertenseurs est souvent faite le matin, sur l’hypothèse que la pression artérielle (PA) diurne, généralement plus élevée que la PA nocturne, nécessite une meilleure couverture. Cependant, les données épidémiologiques montrent que :

• La PA nocturne est mieux corrélée aux événements cardiovasculaires (CV) et rénaux, avec une augmentation du risque CV de 21 % par 10 mmHg d’augmentation de la PA nocturne (Noal 2005).

• Les événements CV majeurs surviennent souvent le matin (6h-12h), en lien avec le pic tensionnel matinal, influencé par le cortisol et les catécholamines.

La chronothérapie, ou administration des antihypertenseurs le soir, vise à réduire la PA nocturne et écrêter le pic matinal, et restaurer un profil tensionnel nocturne “dipper”, considéré comme plus physiologique. Les données des essais thérapeutiques récents (HYGIA, TIME) sont conflictuels plus de détails dans le cours :. Il semble cependant acquis que dans l’hypertension non compliquée, et en l’absence de facteurs de risque spécifiques, l’heure de prise (matin ou soir) est indifférente. L’essentiel est de choisir un horaire fixe pour favoriser l’observance.

En cas d’ypertension nocturne (profil non dipper ou hypertension paradoxale nocturne), ou en présence de facteurs favorisant une PA nocturne élevée (insuffisance rénale, diabète, apnées du sommeil), il peut être préférable d’administrer une dihydropyridine (BCC) ou un bloqueur du système rénine-angiotensine (BSRA) le soir, pour maximiser la réduction de la PA nocturne. La MAPA est donc essentielle pour identifier les patients “non dippers” ou avec hypertension nocturne.

2. Étape 2 : que faire en cas d’échec de la bithérapie initiale ?

L’évaluation de l’efficacité de la bithérapie initiale nécessite une période minimale de deux mois, en particulier avec les diurétiques et les bloqueurs du système rénine-angiotensine (BSRA). Pendant cette période, il est essentiel de vérifier :

• L’observance thérapeutique, souvent le facteur clé des échecs apparents.

• Les facteurs aggravants : consommation excessive de sel, interactions médicamenteuses (anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes, contraceptifs oraux, etc.).

Trois stratégies principales sont disponibles :

1. Rotation de la combinaison : Remplacer la bithérapie inefficace par une autre combinaison (par exemple, passer de AC à CD ou AD). Cette approche est particulièrement indiquée si le patient n’a pas répondu du tout à la combinaison initiale.

2. Titration de la dose : Doubler la dose de la bithérapie initiale, en cas de réponse partielle à la combinaison initiale (position ESH 2023).

3. Triple combinaison à demi-dose : Ajouter une troisième classe à demi-dose tout en maintenant les deux premières classes également à demi-dose, maximisant ainsi l’effet synergique tout en réduisant les effets secondaires (position ESC 2024).

Faut-il doubler la dose initiale ou passer à une triple combinaison ? Les données pharmacodynamiques montrent que la courbe dose-réponse est plate pour les béta-bloqueurs et les BSRA, mais plus marquée pour les bloqueurs des canaux calcium (BCC) et les diurétiques. Si aucune réponse n’est observée avec la bithérapie initiale, le doublement de dose est peu utile car inefficace. Dans ce cas, il faut privilégier une rotation ou une triple combinaison. Chez les patients partiellement répondeurs, le doublement de dose peut être envisagé, bien que les études montrent souvent une efficacité supérieure et une meilleure tolérance avec une triple combinaison à demi-dose (synergie des effets antihypertenseurs et minimisation des effets secondaires).

Figure 1 : Effet dose-réponse des associations à demi-dose : Les combinaisons à demi-dose permettent de tirer parti de la synergie tout en réduisant le risque d’effets indésirables (œdème périphérique, hyperkaliémie). Par exemple, l’association de telmisartan demi-dose (40 mg) et d’amlodipine demi-dose (5 mg) est significativement plus efficace qu’un doublement soit du telmisartan à 80 mg ou de l’amlodipine à 10 mg. Noter aussi que la combinaison telmisartan-amlodipine à dose pleine (80/10 mg) ne double pas la baisse tensionnelle par rapport à la combinaison demi-dose (40/5 mg), environ 70% de l’effet maximal est déjà obtenu avec la mi-dose.

3. Étape 3 : que faire en cas d’échec de la bithérapie à dose pleine ou de la trithérapie à demi-dose ?

En cas d’échec après deux mois de traitement par bithérapie à dose pleine ou trithérapie à demi-dose, il est nécessaire de passer à une triple combinaison de type ACD (IEC ou ARA2 + BCC + diurétique thiazidique apparenté), en titrant à la dose pleine. Cette approche est désormais recommandée par l’ensemble des grandes directives internationales (ISH 2020, ESH 2023, ESC 2024).

Molécules à longue durée d’action : De façon générale, il faut privilégier les formulations à libération prolongée et les molécules à longue durée d’action (transolapril, telmisartan, amlodipine, indapamide). L’ISH 2020 et l’ESH 2023 insistent sur l’utilisation préférentielle de diurétiques thiazidiques apparentés (indapamide ou chlorthalidone), qui ont globalement démontré une meilleure efficacité et une durée d’action prolongée par rapport à l’hydrochlorothiazide (bien que ce point soit encore discuté).

Chronothérapie : Une prise unique de tous les antihypertenseurs le matin peut provoquer une baisse excessive de la PA en matinée (risque d’hypotension symptomatique), et une inefficacité relative ou absolue durant la fin de la nuit, lorsque la PA atteint son pic et que le risque cardiovasculaire est maximal. L’étude MAPEC (3 344 patients hypertendus) a démontré les bénéfices significatifs d’une administration répartie, avec au moins un antihypertenseur pris le soir. Les résultats montrent :

• Une meilleure réduction de la PA nocturne et un contrôle optimisé sur 24h,

• Une diminution de 61 % du risque d’événements cardiovasculaires majeurs (RR = 0,39, IC 95 %, 0,29-0,51, p < 0,001),

• Des bénéfices similaires dans les sous-groupes spécifiques (insuffisance rénale chronique, diabète). Ces résultats confirment l’importance de la chronothérapie dans la prise en charge des patients hypertendus à haut risque . Une bonne observance est essentielle pour garantir l’efficacité de cette stratégie, en particulier avec une administration fractionnée matin/soir. L’utilisation de la MAPA est recommandée pour ajuster les horaires de prise en fonction du profil tensionnel (non dipper, hypertension nocturne) et évaluer l’impact des ajustements.

Figure 2 : Etude MAPEC. Effet de l’administration d’un médicament le soir sur la PA ambulatoire de jour, de nuit, et sur 24h.

Figure 3 : Etude MAPEC. Courbe de survie sans événement selon l’horaire d’administration (matin vs au moins un médicament le soir).

4. Étape 4 : que faire en cas d’échec de la trithérapie ?

L’échec d’une trithérapie à la dose maximale tolérée caractérise une hypertension artérielle résistante. Avant de poser ce diagnostic, il est indispensable de :

• confirmer les valeurs tensionnelles par une MAPA pour exclure une hypertension “en apparence résistante”,

• de vérifier l’observance thérapeutique via les dosages plasmatiques des médicaments antihypertenseurs (ou à défaut ,mais avec moins de certitude, par un questionnaire d’observance).

En complément, il faut rechercher et corriger les éventuels facteurs de résistance :

• Apport alimentaire en sel : réduire l’apport à moins de 5-6 g/j.

• Médicaments interférant avec les antihypertenseurs : AINS, COXIB, glucocorticoïdes, contraceptifs oraux, etc.

• Recherche d’une hypertension secondaire : adresser le patient à un spécialiste ou un centre de référence pour explorer des causes telles que l’hyperaldostéronisme primaire, la sténose des artères rénales, ou d’autres formes d’hypertension secondaire.

Approches thérapeutiques en cas d’HTA résistante : les recommandations internationales

Stratégie thérapeutique :

1. Ajout d’un anti-aldostérone (spironolactone ou éplérénone) :

• Spironolactone (12,5-50 mg/j) : recommandé comme traitement de 4ème ligne selon l’étude PATHWAY-2, qui a montré son efficacité supérieure sur la réduction de la PA comparée aux bêta-bloqueurs ou alpha-bloqueurs (RR 0,39, p < 0,001).

• Amiloride (10 mg/j) : alternative efficace, selon PATHWAY-3, particulièrement en cas d’intolérance à la spironolactone (gynécomastie, troubles sexuels), mais avec le même risque d’hyperkaliémie. Nous préférons utiliser l’amiloride en 4ème ligne avant la spirolactone, en particulier chez l’homme.

• L’éplérénone est moins validée que la spironolactone dans le cadre de l’HTA résistante. Elle semble mieux tolérée mais aussi globalement 2 fois moins efficace à posologie équivalente que la spironolactone. En France, l’éplérénone n’a pas l’AMM dans l’indication « hypertension ».

2. Chlorthalidone ou indapamide : Chez les patients avec un DFGe < 30 ml/min/1,73m², les diurétiques thiazidiques classiques sont classiquement considérés comme moins efficaces, quoique mal étudiés dans cette situation. A l’inverse, les diurétiques thiazidiques apparentés (ou "thiazide-like") conservent une efficacité démontrée (étude CLICK) sous réserve d’augmenter les doses. Ils doivent être préférés aux diurétiques de l’anse sauf en cas d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 20 ml/min/1,73m2) ou de syndrome oedémateux. La chlorthalidone n’est pas commercialisée en France en monothérapie. Parmi les diurétiques thiazidiques et apparentés disponibles en France, l’indapamide est celui ayant la durée d’action la plus longue, et il est disponible en monothérapie et en combinaison double (perindopril + indapamide, Preterax®), (amlodipine + indapamide, Natrixam®), et triple (perindopril 10 + amlodipine 5 + indapamide 2,5, Triplixam®). La triple combinaison fait l’objet d’un remboursement début 2025 en France.

3. Bêta-bloqueurs, alpha-bloqueurs ou agents centraux :

• Utilisés en cas d’échec ou d’intolérance aux options précédentes.

• Exemples : doxazosine, methyl-dopa, ou bêta-bloqueurs vasodilatateurs (celiprolol, nebivolol, labetalol).

Chronothérapie et optimisation des prises : Pour les patients avec hypertension nocturne, ou "non dipper" en MAPA, il faut administrer au moins un antihypertenseur le soir, idéalement une dihydropyridine ou un bloqueur du système rénine-angiotensine (BSRA).

Thérapies complémentaires ou alternatives

1. Addition d’un iSGLT2 chez les hypertendus éligibles : diabétiques avec ou sans insuffisance rénale (haut risque d’insuffisance cardiaque), les patients avec une MRC, diabétiques ou non, ou encore ceux avec (ou un risque élevé d’) une insuffisance cardiaque. L’effet antihypertenseur est modeste (–4 mmHg en MAPA) mais additif avec les autres classes d’antihypertenseurs. Point important, l’utilisation d’une gliflozine ne dispense pas du recours au diurétique thiazidique-like car l’effet natriurétique reste limité.

2. Dénervation sympathique rénale : Option à envisager en cas d’échec thérapeutique complet. Cette procédure a montré une réduction modeste mais significative de la PA, bien que ses effets à long terme sur la morbi-mortalité restent à confirmer.

3. Essais cliniques : Participer à des protocoles investiguant des approches innovantes comme les agents centralement actifs de nouvelle génération (eg, inhibiteur de l’aldo-synthase, zilebesiran, etc.).

Figure 4 : Effets de la spironolactone en 4ème ligne dans l’étude PATHWAY-2.

Figure 5 : Comparaison de l’amiloride et de la spironolactone dans l’étude PATHWAY-3.

Conclusions

La prise en charge de l’hypertension artérielle repose sur des stratégies thérapeutiques solidement établies par des essais cliniques de haute qualité et des méta-analyses rigoureuses. Ces bases scientifiques ont permis de structurer des recommandations visant à optimiser le contrôle tensionnel, à réduire les risques cardiovasculaires, et à améliorer la qualité de vie des patients hypertendus.

Cependant, il demeure paradoxal – et parfois préoccupant – que les recommandations des différentes sociétés savantes à travers le monde présentent des divergences significatives malgré leur fondement commun sur des données cliniques similaires. Ces disparités reflètent non seulement des interprétations variées des essais cliniques, mais aussi des considérations médico-économiques et culturelles propres à chaque système de santé. Par exemple :

• Les approches thérapeutiques diffèrent en fonction de la disponibilité des médicaments (chlorthalidone vs indapamide).

• Les préférences pour des stratégies comme la chronothérapie ou l’utilisation d’associations fixes varient selon les contextes nationaux.

Dans ce cours, une approche pragmatique et individualisée est mise en avant, visant à :

• Intégrer efficacement les données issues des essais cliniques majeurs (comme PATHWAY, MAPEC).

• Adapter les recommandations générales aux spécificités du patient, en tenant compte de ses comorbidités, de son observance, et des particularités de son environnement socio-économique.

• Souligner l’importance d’une évaluation continue via des outils modernes comme la MAPA et les dosages plasmatiques, pour guider l’intensification ou la modification du traitement.

• Nous préconisons enfin une approche « directive » c’est à dire recommandant fortement (imposant ?) le recours à quelques combinaisons thérapeutiques validées pour éviter la dispersion et l’inefficacité des pratiques avec des molécules d’action trop courte ou inadaptées. Cette approche pragmatique soutend par exemple les nouvelles lignes directrices 2025 de la Société Canadienne d’Hypertension.