01b - Controverse : Faut-il prescrire les antihypertenseurs le matin ou le soir ?

La PA suit un rythme circadien, avec une baisse nocturne physiologique (« dipping »), suivie d’une élévation matinale avant le réveil, influencée par des variations neurohormonales. Ce cycle diurne est particulièrement important car un profil non-dipper (baisse nocturne absente) ou une hypertension nocturne paradoxale sont associés à une augmentation des risques cardiovasculaires et rénaux. Ces profils sont plus fréquents chez les patients diabétiques, obèses ou souffrant d’insuffisance rénale chronique. La contribution des apnées du sommeil, d’une activité sympathique accrue ou d’une rétention sodée dans ces phénomènes est bien établie.

L’absence de baisse nocturne entraîne une charge tensionnelle plus importante, corrélée à une hypertrophie ventriculaire gauche, à une progression accélérée des maladies rénales, ainsi qu’à une augmentation des AVC et des décès cardiovasculaires. Une élévation de 10 mmHg de la PA nocturne augmente le risque cardiovasculaire de 21 % (Noal, Hypertension, 2005). La pression artérielle nocturne est un indicateur pronostic plus fort que la PA diurne pour ces événements. Sur la base de ces données, la chronothérapie a été proposée, hypothétisant que la prise d’antihypertenseurs le soir pourrait mieux contrôler la PA nocturne et prévenir les pics matinaux.

1. Chronopharmacologie des médicaments antihypertenseurs

De nombreuses études ont exploré l’impact du moment d’administration des antihypertenseurs sur le contrôle de la pression artérielle (PA). Il a été démontré qu’une prise au coucher entraîne une réduction plus significative de la PA nocturne et des profils de PA sur 24 heures, par rapport à une administration matinale, particulièrement chez les patients présentant un profil non-dipper ou une hypertension nocturne.

Administration des principales classes thérapeutiques :

• Bloqueurs des canaux calciques (BCC) : Ces médicaments, en particulier les dihydropyridines, semblent plus efficaces administrés le soir, réduisant non seulement la PA nocturne mais aussi le risque d’œdème périphérique, effet indésirable commun des BCC.

• Système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : Ce système, avec un cycle circadien marqué, est plus actif la nuit. Par conséquent, les bloqueurs du SRAA (IEC et ARA2) administrés le soir ont montré une plus grande réduction de la PA nocturne. Cette stratégie favorise également le passage vers un profil physiologique « dipper ».

Influence de la demi-vie des médicaments : L’efficacité de la chronothérapie dépend largement de la demi-vie des médicaments :

• Les médicaments à demi-vie courte (par ex., captopril ou hydralazine) nécessitent plusieurs administrations quotidiennes et peuvent induire des variations tensionnelles importantes. Ce type de médicament est désormais moins fréquemment recommandé.

• Les médicaments à longue demi-vie, tels que l’amlodipine (t1/2 30–50 heures) ou le telmisartan (t1/2 >24 heures), garantissent une couverture efficace sur 24 heures et sont privilégiés. Les diurétiques comme la chlorthalidone et l’indapamide, avec leur action prolongée, sont également préférés.

Figure 1 : Relation entre la demi-vie des médicaments et la présence d’un effet chronopharmacologique

Malgré la disponibilité de ces agents optimaux, les médicaments à durée d’action plus courte continuent d’être prescrits dans certains cas, ce qui peut limiter l’efficacité thérapeutique et le contrôle optimal de la PA.

2. Les premières études cliniques

Une revue systématique de 2022, réalisée pour la Société internationale d’hypertension artérielle, a analysé huit études évaluant l’effet de l’administration des médicaments antihypertenseurs au coucher sur les complications cardiovasculaires associées à l’hypertension. Ces huit études présentaient un risque élevé de biais méthodologique. Parmi elles, seules deux étaient des essais randomisés robustes comparant directement l’administration des médicaments le matin et le soir sur des résultats cardiovasculaires.

Études clés :

1. HARMONY (Poulter et al, 2018) et AASK (Rahman et al, 2013) : Ces études n’ont pas démontré de différence significative entre une prise matinale et une prise au coucher sur la pression artérielle ambulatoire sur 24 heures ou la PA mesurée en clinique.

2. HOPE (Effets du ramipril le soir) : Bien que le ramipril ait montré des bénéfices cardiovasculaires significatifs par rapport au placebo, les réductions de PA systolique étaient modestes lorsqu’elles étaient mesurées 12 à 20 heures après la prise (3-4 mmHg). Une sous-étude utilisant la MAPA a toutefois révélé des diminutions plus importantes de la PA nocturne.

3. MAPEC (Hermida et al) : Cette étude espagnole, menée sur 2156 patients hypertendus, a testé une prise nocturne supplémentaire d’un antihypertenseur chez des patients nécessitant ?3 médicaments, souvent atteints d’hypertension sévère ou secondaire (insuffisance rénale, diabète). Après un suivi médian de 5 à 6 ans, l’administration au coucher d’au moins un antihypertenseur a permis une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs (RR : 0,39 ; IC 95 % 0,29–0,51), incluant les décès cardiovasculaires, les infarctus du myocarde et les AVC.

Les études comme MAPEC et HYGIA ont été critiquées pour leurs méthodologies, notamment leur caractère monocentrique et le contrôle strict de l’adhésion thérapeutique, qui limite leur généralisabilité. De plus, des essais plus récents comme BedMed et TIME n’ont pas corroboré les résultats initiaux, remettant en question l’efficacité universelle de la prise nocturne dans des populations plus diversifiées.

3. HYGIA

L’étude HYGIA Chronotherapy Trial est une étude espagnole réalisée en soins primaires chez 19 084 participants hypertendus caucasiens (Hermida, 2019). La population étudiée incluait 23 % de diabétiques, 43 % d’obèses et 29 % de patients atteints de maladie rénale chronique. Seulement 10 % avaient des antécédents de complications cardiovasculaires. Les patients ont été randomisés pour recevoir leur traitement antihypertenseur en une prise unique, soit le matin au réveil, soit le soir au coucher. Pendant un suivi médian de 6,3 ans, chaque patient a bénéficié annuellement d’une MAPA sur 48 heures.

• Effets sur la pression artérielle : L’administration au coucher a significativement réduit la PA nocturne, favorisé le retour à un profil “dipper”, et abaissé le nombre moyen de médicaments nécessaires par patient dans ce groupe.

• Réduction des événements cardiovasculaires majeurs : Une baisse de 45 % des événements cardiovasculaires majeurs (HR : 0,55 ; IC 95 % : 0,50-0,61 ; p < 0,001) a été observée dans le groupe de prise au coucher. Ces événements incluaient la mortalité cardiovasculaire, les infarctus du myocarde, la revascularisation coronaire, l’insuffisance cardiaque et les AVC.

• Particularités des sous-groupes : Les bénéfices étaient particulièrement marqués chez les patients ayant une PA systolique nocturne < 103 mmHg.

Figure 2 : Hazard ratio ajusté d’évènements cardiovasculaires majeurs selon l’administration des antihypertenseurs le matin ou le soir.

Figure 3 : Incidence cumulée d’évènements cardiovasculaires majeurs selon l’administration des antihypertenseurs le matin ou le soir.

Points critiques de l’étude : Malgré ces résultats spectaculaires, l’étude HYGIA a été largement critiquée :

• Design monocentrique : L’essai, bien que de grande envergure (19 000 patients), a été conduit dans un seul centre avec un contrôle rigoureux et une adhésion parfaite, ce qui limite sa généralisabilité.

• Résultats improbables : Des bénéfices rapportés sur des décès non cardiovasculaires (notamment le cancer) sont peu plausibles et suggèrent un biais méthodologique.

• Absence d’effets secondaires : Aucune augmentation des effets secondaires liés à une hypotension nocturne n’a été rapportée, ce qui est inhabituel dans une population aussi large.

• Effet exagéré : L’ampleur de la réduction des événements cardiovasculaires est plus importante que celle généralement observée avec l’utilisation d’antihypertenseurs comparés au placebo, ce qui soulève des interrogations.

Une enquête a été menée pour examiner la conception et la conduite de l’étude HYGIA. Bien qu’aucune irrégularité majeure n’ait été identifiée, les résultats demeurent controversés en raison de leur « perfection » apparente.

4. TIME

Les résultats de l’étude TIME (Treatment in Morning versus Evening) ont été publiés en 2022 dans le Lancet. Cette étude de supériorité, réalisée au Royaume-Uni, a randomisé 21 104 patients hypertendus, suivis pendant une durée médiane de 5,2 ans. Elle visait à évaluer si la prise des médicaments antihypertenseurs le matin ou le soir influençait les événements cardiovasculaires majeurs.

Méthodologie et population

• Critère d’évaluation principal composite : mortalité vasculaire, infarctus du myocarde non fatal, ou AVC non fatal.

• Recrutement : Patients adultes prenant au moins un antihypertenseur, ayant une adresse électronique valide, recrutés par des annonces et bases de données médicales.

• Exclusion : Patients sous traitement biquotidien.

• Randomisation : Prise des antihypertenseurs habituels le matin (6h–10h) ou le soir (20h–minuit).

Les participants (âge moyen 65 ans, 58 % d’hommes, 98 % de Caucasiens) représentaient une population à faible risque cardiovasculaire avec une majorité traitée par des bloqueurs du SRA (75 %), des bloqueurs des canaux calcium (38 %), et des diurétiques thiazidiques (19 %) .

Résultats principaux : Événements cardiovasculaires majeurs :

• Groupe “prise du soir” : 362 événements (3,4 %) ; taux d’événements : 0,69 pour 100 patients-années.

• Groupe “prise du matin” : 390 événements (3,7 %) ; taux d’événements : 0,72 pour 100 patients-années.

• Rapport de risque : 0,95 (IC 95 % : 0,83–1,10 ; p=0,53), indiquant une absence de différence significative . Observations spécifiques :

• Aucune différence significative dans les sous-groupes, y compris chez les diabétiques ou les patients avec une PA nocturne élevée.

• Aucun risque accru de chutes ou de fractures associé à la prise nocturne.

• Les valeurs tensionnelles du matin étaient plus basses chez les patients prenant leurs médicaments le soir, et inversement, reflétant l’effet attendu du moment de la prise .

Figure 4 : Incidence cumulée du critère composite principal (population en intention de traiter, n=21 104).

Limites et critiques :

1. Sélection et représentativité : La population était à faible risque cardiovasculaire avec un biais d’auto-sélection, limitant l’applicabilité aux patients à haut risque ou avec une hypertension secondaire .

2. Données sur l’observance : Les patients randomisés pour la prise au coucher avaient une observance légèrement inférieure, ce qui pourrait avoir atténué les bénéfices potentiels dans ce groupe .

3. Pas d’adaptation au profil tensionnel : L’étude n’a pas utilisé la MAPA pour ajuster la stratégie antihypertensive, contrairement à d’autres essais comme MAPEC et HYGIA .

4. Analyse limitée des classes médicamenteuses : L’absence de détails sur les molécules et les doses rend difficile une interprétation approfondie .

Implications cliniques et perspectives

• Recommandation pratique : Selon les auteurs de TIME, les patients peuvent choisir de prendre leurs antihypertenseurs selon leur préférence personnelle (matin ou soir). Toutefois, une prescription explicite de l’horaire est préférable pour optimiser l’observance .

• Limites chez les patients à haut risque : Ces résultats ne s’appliquent pas directement aux patients hypertendus sévères ou résistants, où des études spécifiques sont nécessaires.

5. BedMed et BedMed-Frail

Les études BedMed et BedMed-Frail, présentées lors du congrès ESC 2024, s’inscrivent dans le débat actuel sur la chronothérapie des antihypertenseurs. Ces essais canadiens contrôlés randomisés visent à répondre à une question clé : le moment de la prise des antihypertenseurs (matin ou soir) influence-t-il les résultats cardiovasculaires majeurs (MACE) ?

Objectifs et méthodologie : BedMed a inclus 3 357 participants hypertendus traités en soins primaires, randomisés pour prendre leurs médicaments antihypertenseurs le matin (6h–10h) ou le soir (20h–minuit). Le critère principal évalué était un composite des MACE : décès toutes causes, infarctus du myocarde, AVC, insuffisance cardiaque congestive, et hospitalisations urgentes. Les critères secondaires incluaient des mesures d’efficacité, des effets secondaires (chutes, syncopes), et des complications liées à l’hypotension .

Résultats :

• Le taux de MACE était de 9,7 % dans le groupe “prise au coucher” contre 10,3 % dans le groupe “prise matinale” (HR ajusté : 0,96 ; IC 95 % : 0,77–1,19 ; p=0,70).

• Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes pour les sous-populations ou les critères secondaires .

• L’adhérence était légèrement meilleure dans le groupe matinal (95 % contre 83 % au coucher).

Points forts et limites : L’étude s’est distinguée par une méthodologie rigoureuse et un suivi de 4,6 ans en moyenne. Cependant, le taux élevé d’adhésion au traitement et la majorité de participants sous monothérapie ou bithérapie limitent son applicabilité aux hypertensions complexes .

L’étude BedMed-Frail

Objectifs et méthodologie : BedMed-Frail est une version adaptée pour les patients âgés fragiles vivant en maison de retraite. Elle a inclus 776 participants (âge médian : 88 ans) avec un suivi médian d’un an. Le critère principal restait le composite de MACE, avec un focus accru sur la sécurité (chutes, fractures, déclin cognitif) et les complications liées à la fragilité .

Résultats

• Le taux de MACE était similaire dans les deux groupes (40,6 % au coucher contre 41,9 % le matin, HR ajusté : 0,88 ; IC 95 % : 0,71–1,11 ; p=0,28).

• Les hospitalisations non programmées étaient légèrement réduites dans le groupe “prise au coucher” (HR : 0,74 ; IC 95 % : 0,57–0,96 ; p=0,02), bien qu’aucune différence significative n’ait été trouvée dans les analyses continues. Ces résultats, cohérents avec BedMed, confirment que le moment de la prise n’influence pas significativement les résultats cardiovasculaires dans cette population vulnérable. Aucune inquiétude particulière concernant la sécurité n’a été relevée .

Les essais BedMed et BedMed-Frail confirment que le moment de prise des antihypertenseurs (matin ou soir) n’a pas d’impact significatif sur les MACE ou les effets secondaires, en cohérence avec les résultats de l’étude TIME. Les principaux enseignements sont les suivants :

1. Population générale : La prise des antihypertenseurs peut être adaptée aux préférences des patients pour améliorer l’observance. Il est essentiel de privilégier des médicaments à longue durée d’action pour une couverture tensionnelle optimale sur 24 heures.

2. Patients âgés fragiles : Les résultats montrent une sécurité similaire entre les deux stratégies, suggérant que l’horaire peut être basé sur les préférences ou les besoins individuels (par exemple, éviter les prises nocturnes pour limiter les risques de nocturie).

3. Perspective globale : Ces résultats affaiblissent le soutien au concept de chronothérapie tel qu’étudié dans MAPEC et HYGIA, en l’absence de bénéfices cliniques significatifs .

5. Que retenir de ces études divergentes ?

Face aux divergences entre les études sur le moment optimal de prise des antihypertenseurs, plusieurs conclusions importantes peuvent être tirées :

1. Importance de la pression artérielle nocturne : La PA nocturne demeure un prédicteur supérieur des complications cardiovasculaires et rénales. Cette corrélation est largement documentée et reste un consensus.

2. Couverture tensionnelle sur 24 heures : Un contrôle optimal sur 24 heures nécessite l’utilisation d’antihypertenseurs à longue durée d’action, tels que :

• BCC : amlodipine.

• Diurétiques : indapamide, chlorthalidone.

• Bloqueurs du système rénine-angiotensine (BSRA) : trandolapril, telmisartan, candesartan.

• Les médicaments à longue demi-vie garantissent une efficacité prolongée et homogène sur le cycle circadien de la PA.

3. Nécessité de deux doses par jour pour les médicaments à demi-vie courte : Pour les médicaments à courte durée d’action encore utilisés, il est impératif de les administrer en deux doses quotidiennes (matin et soir) pour assurer une couverture efficace sur 24 heures .

4. Indifférence de l’heure de prise pour l’hypertension non compliquée : Selon l’étude TIME, chez les patients présentant une hypertension essentielle non compliquée et à faible risque cardiovasculaire :

• Le moment de la prise (matin ou soir) n’impacte pas significativement les résultats cardiovasculaires.

• Recommandation pratique : maintenir un horaire fixe pour minimiser les oublis et améliorer l’observance thérapeutique .

5. Gestion de l’hypertension résistante ou compliquée : Pour les hypertensions complexes ou associées à des conditions favorisant l’hypertension nocturne (insuffisance rénale, diabète, apnées du sommeil) :

• Une MAPA est nécessaire pour identifier un profil non dipper ou une hypertension nocturne.

• Selon les résultats de la MAPA, il peut être bénéfique d’administrer au moins un antihypertenseur le soir (idéalement une dihydropyridine ou un BSRA), en accord avec les résultats de l’étude MAPEC.