01a - Traitement de l’HTA basé sur des dispositifs - Position ESH 2023

1. Dénervation rénale (RDN^?)

L’activité accrue du SNS est l’un des facteurs importants dans la physiopathologie de l’hypertension, en particulier dans l’obésité, l’OSA et la MRC^? [764]. Les nerfs sympathiques efférents vers les reins augmentent la libération de rénine via l’activation du récepteur bêta1-adrénergique au niveau des cellules juxta-glomérulaires, diminuent la perfusion rénale et la DFG^?, augmentent la réabsorption tubulaire de sodium et induisent un déplacement vers la droite de la courbe de pression-natriurèse. Inversement, une augmentation de la signalisation nerveuse sensorielle afférente vers le système nerveux central en réponse à l’ischémie rénale, aux lésions ou aux processus inflammatoires, fibrotiques et autres modifications de l’environnement tissulaire conduit à une activation sympathique réflexe, avec une vasoconstriction périphérique, une augmentation de la PA^? et une aggravation de l’HMOD [765–768]. La logique de la RDN est de moduler la signalisation hyperactive entre les reins et le SNS central, qui peut être au moins en partie responsable de l’hyperactivité sympathique de l’hypertension résistante [720].
L’introduction de dispositifs de RDN basés sur des cathéters endovasculaires a permis d’obtenir une RDN de manière minimale invasive [769]. La RDN réduit l’activité sympathique corporelle et rénale chez l’homme [770–772], bien que pas dans toutes les études [773]. Cependant, une méta-analyse^? récente des études disponibles a rapporté une relation limitée entre la réduction de l’activité sympathique dépendante de la RDN mesurée par la microneurographie et la réduction de la PA [774]. Ceci est compatible avec la possibilité qu’un facteur plus que simplement neural soit responsable des effets thérapeutiques dépendants de la RDN.

Figure 1 : Mécanismes impliqués dans la régulation de la pression artérielle et la physiopathologie de l’hypertension.

Figure 2 : Principe et réalisation de la dénervation rénale, ici par un système à radio-fréqunece

1.1 Preuve clinique de l’effet hypotenseur de la RDN

Des études de preuve de concept chez l’homme appliquant de l’énergie de radiofréquence, de l’énergie ultrasonore non focalisée à haute fréquence et une injection péri-vasculaire d’alcool ont trouvé des diminutions substantielles de la PA chez les patients atteints d’hypertension non contrôlée, résistante au traitement [748,769,775]. Cependant, lorsque en 2014, l’essai SYMPLICITY-3 HTN contrôlé par sham a échoué à montrer une réduction significative de la PA après la RDN par rapport au traitement sham, les investigations cliniques de la RDN ont presque cessé [776]. L’absence de réduction significative de la PA dans l’étude SYMPLICITY-3-HTN a été plus tard attribuée à la délivrance d’énergie à l’emplacement proximal (au lieu de distal) de l’artère rénale innervée, à une dénervation non circonférentielle incomplète, à des taux élevés de changements de médicaments pendant la phase de mise en route et de traitement et à un manque d’adhésion au traitement médicamenteux [777].

En conséquence, des conférences de consensus cliniques en Europe et aux États-Unis ont recommandé de
— utiliser des techniques optimisées, assurant une ablation circonférentielle complète des nerfs rénaux,
— appliquer des critères stricts pour l’inclusion des patients et pendant la phase de mise en route et
— mesurer objectivement l’adhésion aux médicaments individuellement [778].

Pour catégoriser la qualité scientifique des ECR publiés, les critères de qualité suivants ont été appliqués :
— essai multicentrique contrôlé par sham,
— aveuglement adéquat des patients et des évaluateurs de résultats,
— changement de la PA ambulatoire comme critère de jugement principal, (iv) achèvement de l’étude comme prévu
— utilisation de systèmes RDN avancés [748,769].

Sur les 18 ECR déjà publiés ou en cours, 9 ECR ont rempli tous ces critères [748,769]. L’essai REQUIRE, qui incluait des patients atteints d’hypertension résistante non contrôlée, n’a pas réussi à remplir tous les critères de qualité en raison d’un aveuglement incomplet des médicaments des médecins traitants et des coordinateurs combiné à un manque de mesures objectives de l’adhésion aux médicaments [779]. Deux ECR avec injection péri-vasculaire d’alcool ne sont pas encore publiés [748,769]. Ainsi, à l’heure actuelle, une RDN devrait être basée sur les procédures qui ont appliqué de l’énergie RF aux artères principales, accessoires et distales ou de l’énergie ultrasonore non focalisée à haute fréquence aux artères principales et accessoires.

1.2 Études hors médicaments

Des patients avec une pression artérielle de bureau et une MAPA^? de 24 h non contrôlées en l’absence de médicaments antihypertenseurs, avec une anatomie de l’artère rénale appropriée, et une DFG de 40 à 45 ml/min/1,73 m 2 ont été étudiés dans quatre des neuf ECR.
Dans l’étude de preuve de concept SPYRAL HTN-Off MED, la RDN basée sur la radiofréquence a diminué la PAS^? de 24 h (objectif principal) de 5,0 mmHg (P < 0,041) par rapport à la procédure sham [780]. Dans l’étude pivot SPYRAL HTN-Off Med comprenant 331 patients sans aucun médicament antihypertenseur, la réduction de la PAS de 24 h était en faveur de la RDN basée sur la radiofréquence [différence de groupe –3,9 mmHg (P < 0,001)] [746].
Dans l’essai RADIANCE HTN SOLO, la RDN par ultrasons a diminué la PAS diurne de 6,3 mmHg (P ¼ 0,001) par rapport à une procédure sham [745].
Dans l’essai pivot RADIANCE-II randomisant 224 patients avec une PA non contrôlée en l’absence de médicaments antihypertenseurs, la réduction de la PAS diurne (objectif principal) était plus grande avec la RDN par ultrasons qu’avec l’intervention sham [différence entre les groupes de 6,3 mmHg (P < 0,001)] [781].
Ainsi, il existe de multiples preuves que la RDN utilisant l’énergie radiofréquence et ultrasonore réduit significativement la PA chez les patients hypertendus en l’absence de médicament antihypertenseur.

Figure 3 : Baisse de la PA ambulatoire des 24h entre la valeur de référence et 2 mois dans la population en intention de traiter dans l’essai RADIANCE-HTN SOLO. (Azizi 2018)

1.3 Études sous médicaments

— Dans l’étude SPYRAL HTN-ON Med chez 80 patients avec une PA de bureau et une MAPA de 24 h non contrôlées sous un à trois médicaments antihypertenseurs, la RDN-RF a été associée à une plus grande réduction de la PA que la procédure sham à 6 mois (différence entre les groupes de 7,0 mmHg, P < 0,0059), alors que le traitement antihypertenseur est resté inchangé [782].
— Dans l’étude RADIANCE HTN-TRIO, 136 patients avec une hypertension non contrôlée résistante à plus de trois médicaments antihypertenseurs ont été passés à une seule pilule, une combinaison de trois médicaments antihypertenseurs pendant 4 semaines de mise en route et avant l’intervention de RDN. La RDN par ultrasons a réduit la PAS diurne dans une plus grande mesure que la procédure sham à 2 mois (différence entre les groupes de 4,5 mmHg, P ¼ 0,022) [743]. Le triple traitement est resté inchangé et l’adhésion au traitement était stable (environ 80% dans les deux groupes).

Des méta-analyses publiées incluant des ECR de haute, moyenne et même de faible qualité scientifique ont montré des résultats variables, bien que les données des ECR aient montré une réduction constante de la PA de 24 h allant de 3,9 à 7,0 mmHg de PAS et de -3,7 à -6,9 mmHg de PAD^? après la RDN.
Les lacunes restantes dans la connaissance concernent une définition plus précise de l’ampleur prédominante de la réduction de la PA après la RDN, une question qui pourrait être abordée de manière fructueuse par une méta-analyse au niveau des patients individuels [769], bien qu’une analyse regroupée des essais menés par la RDN par ultrasons ait montré un effet plutôt constant de baisse de la PA [783].
Des comparaisons en tête à tête de la RDN avec des études de pharmacothérapie intensifiée correctement menées sont également nécessaires.
L’étude Prague-15, rapportant des effets similaires entre la RDN et la pharmacothérapie optimisée principalement par l’ajout de spironolactone, était non concluante, puisqu’après 6 mois, 25% du groupe RDN se voyaient également prescrire de la spironolactone, et dans le groupe de pharmacothérapie, seulement 61% étaient encore sous spironolactone [784].

Enfin, aucun prédicteur solide de la future réduction de la PA après la RDN n’a encore été identifié, à l’exception de la PA avant traitement [748,769]. Cette dernière constatation n’est pas spécifique à la RDN, car elle a été presque invariablement observée dans pratiquement tous les essais sur l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs. Néanmoins, l’absence d’une mesure diagnostique qui prédit la réponse de la PA à un traitement basé sur un dispositif tel que la RDN représente une limitation pertinente.

1.4 Sécurité

Les principales préoccupations concernant la sécurité de la RDN sont les dommages potentiels à l’endothélium artériel, à l’intima et à la média par l’énergie appliquée, la dissection de l’artère rénale, la néphropathie induite par le contraste à court terme, l’apparition de sténose de l’artère rénale de novo et la perte de DFG à long terme [748,769]. Aucun signal de sécurité n’est apparu dans aucun des ECR contrôlés par sham dans lesquels il y avait des taux similaires d’événements indésirables majeurs dans les groupes RDN et de contrôle [743,745,746,778,780–782,785]. Cette conclusion est limitée à la population étudiée avec une DFG >40 ml/min/1,73 m2 .

Une méta-analyse de 50 essais comprenant 10 249 années-patients de données a estimé une incidence^? annuelle de 0,20 de pose de stents dans l’artère rénale suite à la RDN, ce qui est similaire à l’incidence naturelle rapportée de la sténose de l’artère rénale dans l’hypertension [786].
Les ECR utilisant systématiquement l’imagerie non invasive de l’artère rénale 1 an après la procédure ont confirmé la sécurité vasculaire de la RDN. De même, une méta-analyse de 48 études avec 2381 patients n’a montré aucun changement significatif de la DFG après un suivi de 9,1 mois [787]. Aucune lésion rénale aiguë ou diminution de la fonction rénale dépendante du temps n’a été signalée. Dans le registre Global Simplicity, la diminution observée de la DFG est dans la limite de la diminution attendue de la DFG dépendante du temps, avec la limitation que jusqu’à présent, le suivi est limité à 3 ans [747].

Étant donné qu’avec les dispositifs de RDN actuellement disponibles, un accès artériel fémoral est nécessaire, des complications vasculaires au site d’accès, par exemple un hématome, un pseudoanévrisme, une fistule, des saignements entre autres peuvent survenir [748,769].

1.5 Durabilité

Des données à long terme sont disponibles à partir d’ECR contrôlés par sham, bien que le démasquage des patients et des médecins ait généralement eu lieu respectivement après 6 et 12 mois, et que les médicaments antihypertenseurs aient été ajoutés, modifiés ou arrêtés par les médecins de soins primaires.

Sur la base de l’analyse des patients inscrits dans le registre Global Simplicity (n = 2652 patients) [747], la diminution de la PA documentée après la RDN semble être clairement maintenue jusqu’à 36 mois après la RDN. De même, dans le suivi de RADIANCE HTN-SOLO, la réduction de la PA liée à la RDN a été trouvée maintenue sur un suivi de 3 ans bien que, en raison du taux élevé de passage à la RDN, aucune comparaison formelle avec le groupe sham n’a été fournie [788].

Des limitations similaires concernent la durabilité à 3 ans des effets de la RDN sur la PA rapportés par l’essai SPYRAL HTN-ON MED [789] ainsi que l’augmentation à long terme de l’effet antihypertenseur de la RDN rapportée par l’essai SYMPLICITY HTN-3 [790,791], en raison de l’ampleur différente des différences de PA à long terme, en fonction de l’inclusion ou de l’exclusion des patients qui ont passé à la RDN dans le groupe de comparaison [792].

Il convient de mentionner que la durabilité de la réduction de la PA associée à la RDN plaide contre une réinnervation fonctionnelle des reins chez les patients hypertendus après la RDN, même si la repousse des nerfs a été signalée dans des modèles animaux expérimentaux.
Cependant, la fonctionnalité des nerfs repoussés est incertaine dans ces modèles et les données humaines à long terme doivent encore être explorées. Notamment, chez les patients après une transplantation rénale, aucune réinnervation cliniquement significative n’a été observée dans les études à long terme.

1.6 Application

La RDN endovasculaire avec de l’énergie de radiofréquence ou de l’énergie ultrasonore non focalisée à haute fréquence représente une option de traitement, qui est additive ou alternative à l’augmentation de la médication chez les patients atteints d’hypertension résistante non contrôlée confirmée par ABPM après exclusion des causes secondaires d’hypertension [748,769]. Les patients qui sont régulièrement non adhérents (si cela reflète le refus du patient de prendre des médicaments) ou intolérants à plusieurs médicaments antihypertenseurs, peuvent être considérés pour la RDN après information sur le potentiel manque d’effet et les bénéfices, et aussi les risques^? associés à la procédure [748,769]. Ces patients peuvent être sous moins de trois médicaments au moment de leur sélection pour la RDN.

À ce jour, aucun essai prospectif multicentrique, en aveugle, randomisé, prospectif n’existe pour la RDN. Malheureusement, cela s’applique également à toutes les stratégies de traitement médicamenteux pour l’hypertension résistante véritable. Cela signifie que si, et dans quelle mesure, la réduction de la PA chez les patients hypertendus résistants se traduit par une protection CV est inconnue, et la valeur de la réduction de la PA comme marqueur protecteur est nécessairement extrapolée à partir du grand corpus de preuves obtenues par des ECR chez des individus hypertendus non résistants.
Sur la base des réductions de résultats calculées pour les réductions de la PAS dans une grande méta-analyse d’ECR [80,793] le registre Global Simplicity a conclu que la RDN pourrait réduire le risque relatif d’accident vasculaire cérébral de 43%, tandis que le risque absolu d’événements CV indésirables majeurs pourrait passer de 11,7% dans le groupe témoin à 8,6% dans le groupe RDN [793].

De même, chez 3077 patients du registre, la conclusion a été atteinte qu’une augmentation de 10% du temps à l’objectif de PA (120–140 mmHg PAS) pendant les 6 premiers mois après la RDN pourrait réduire de 15% le risque d’événements CV majeurs dans la période suivante de 6–36 mois [191]. Comme mentionné ci-dessus, ces conclusions souffrent des limitations que la relation réduction de la PA – résultat rapportée dans la méta-analyse ne concernait pas les patients atteints d’hypertension résistante [80].

La RDN ne doit être réalisée que dans des centres expérimentés et spécialisés qui ont mis en place une équipe multidisciplinaire avec un parcours structuré pour l’évaluation des patients hypertendus [748,769]. Comprendre la perspective des patients, explorer leurs préférences et leurs attentes est crucial avant la RDN.
Les avantages et les risques de la RDN doivent être abordés dans un processus de prise de décision partagée [748,769]. À cet égard, environ 1/3 des patients hypertendus étaient enclins à préférer la RDN plutôt que la pharmacothérapie pour contrôler la PA élevée [794]. Cela s’appliquait particulièrement aux patients plus jeunes, aux patients masculins, à ceux qui ont fait l’expérience d’effets secondaires, et à ceux qui ont admis être non adhérents [794].

Figure 4 : Utilisation de la dénervation rénale

2 Stimulation du barorécepteur carotidien

Les barorécepteurs sensibles à l’étirement situés dans le sinus carotidien et l’arc aortique sont impliqués dans la régulation de la PA à court et à long terme. La stimulation externe du barorécepteur carotidien via un dispositif de type pacemaker ou la neuromodulation du baroréflexe par le déploiement endovasculaire d’un implant en nitinol auto-expansible dans l’artère carotide a été étudiée pour le traitement de l’hypertension résistante [795]. La stimulation du barorécepteur carotidien a été associée à une réduction de l’activité nerveuse sympathique dans des études sur des patients hypertendus [796,797], et un effet sympatho-inhibiteur a également été montré lorsque la stimulation a été appliquée à des patients HF [797].

Le dispositif de stimulation électrique bilatérale de première génération (Rheos, CVRx) a été testé dans un essai pivot randomisé, en double aveugle, contrôlé par sham, qui comprenait 265 patients atteints d’hypertension résistante [798]. À 6 mois, la chute de la PA de bureau était significativement plus grande dans le groupe de traitement par rapport au groupe sham. Cependant, l’étude n’a pas atteint deux des cinq critères de jugement principaux, et la sécurité n’a pas été établie. Par conséquent, le dispositif Rheos n’a pas reçu l’approbation de la Food and Drug Administration pour une utilisation chez les patients atteints d’hypertension résistante [798].
Un dispositif de stimulation unilatérale de deuxième génération a été développé pour réduire la complexité, les complications et les coûts de la procédure (Barostim). Cependant, aucun ECR n’est actuellement disponible avec ce nouveau dispositif chez les patients atteints d’hypertension résistante.

La thérapie d’amplification du baroréflexe endovasculaire est obtenue par l’implantation d’un stent dédié, qui vise à augmenter passivement l’étirement de la paroi en augmentant le rayon effectif du vaisseau tout en préservant la pulsabilité [799]. Dans une petite étude CALM-FIM ouverte, non contrôlée, de première chez l’homme, 30 patients ont subi l’implantation du système MobiusHD (Vascular Dynamics). À 6 mois, il y a eu des réductions significatives de la PA de bureau et ambulatoire par rapport à la ligne de base, qui semblaient être maintenues jusqu’à 36 mois [800]. Plusieurs ECR étudiant cette approche sont en cours.

3. Autres traitements basés sur des dispositifs

La création d’une anastomose artério-veineuse iliaque de diamètre fixe avec un dispositif basé sur un cathéter (ROX coupler ; ROX Medical) a été étudiée dans l’hypertension résistante pour diminuer la résistance vasculaire périphérique [795]. La création d’un tel shunt a significativement diminué la PA dans l’essai ROX CONTROL HTN prospectif, en ouvert, randomisé, contrôlé [801]. Cependant, 33% de tous les patients subissant l’implantation du coupleur artério-veineux ont développé une sténose veineuse ipsilatérale tardive nécessitant un traitement. En raison d’un risque potentiel d’insuffisance cardiaque suite au traitement avec le coupleur, le développement de ce dispositif a été arrêté.

Le système Moderato (BackBeat Cardiac Neuromodulation Therapy, Orchestra BioMed) est un générateur d’impulsions implantable, à double chambre, sensible au rythme, qui raccourcit et allonge de manière variable l’intervalle atrio-ventriculaire [795]. En raccourcissant l’intervalle de couplage atrio-ventriculaire, le remplissage du ventricule gauche peut être réduit, et la PA chute. Le dispositif introduit de manière intermittente et asymétrique de courtes séquences d’une à trois battements de retard atrio-ventriculaire plus long avec pour objectif de prévenir une activation compensatoire du SNS médiée par le baroréflexe [802]. Suite à l’étude initiale de preuve de concept (MODERATO I) [802], qui comprenait 35 patients atteints d’hypertension non contrôlée malgré 2 médicaments antihypertenseurs, les résultats de l’étude MODERATO II [803], une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle ont été rapportés. Dans cet essai, 68 patients atteints d’hypertension non contrôlée malgré un traitement par au moins un médicament antihypertenseur et une indication pour l’implantation ou le remplacement d’un stimulateur cardiaque à double chambre ont subi l’implantation du dispositif Moderato. Dans le groupe de traitement, la PAS de 24 h a immédiatement chuté après l’activation du dispositif et l’effet de baisse de la PA a été maintenu pendant 6 mois de suivi. Bien que le critère d’évaluation principal de l’efficacité (différence de changement de la PAS de 24 h entre les groupes) ait été atteint, et que le traitement semblait être sûr pendant 6 mois, les conséquences à long terme de la thérapie de neuromodulation cardiaque doivent être étudiées dans des essais plus importants.

Les thérapies basées sur des dispositifs tels que la stimulation du barorécepteur carotidien, les anastomoses artério-veineuses et la thérapie de neuromodulation cardiaque (via un stimulateur cardiaque dédié) ne sont pas recommandées pour le traitement antihypertenseur.