02d - CC3 : Evaluation de l’effet antihypertenseur d’un médicament

Toute évaluation de la durée d’action des antihypertenseurs devrait être réalisée selon certaines normes afin de répondre aux critères de rigueur et de standardisation :
– étude prospective randomisée, contre placebo, en double aveugle ;
– utilisation de groupes parallèles de patients, homogènes tout au long de la conduite de l’essai ;
– première période de traitement sous placebo de 2 à 4 semaines, qui précède la période de traitement actif et permet d’évaluer l’effet net du traitement par la soustraction de l’effet placebo ; définition des patients hypertendus selon les critères MAPA^?.
– « standardiser » l’activité des patients au cours des mesures de la PA^?, pour améliorer la reproductibilité et diminuer la variabilité liée aux types différents d’activité ;
– inclusion seulement des patients répondeurs au traitement afin de diminuer la dispersion et d’éviter la surestimation du rapport vallée/pic.

Les études de pharmacocinétique et la mesure de la demi-vie plasmatique d’un médicament ne permettent pas de prévoir de façon fiable le profil d’action d’un antihypertenseur en fonction du temps [4].
C’est la réponse tensionnelle au cours du nycthémère et entre deux prises de médicaments qui permet d’évaluer l’efficacité clinique et la durée de l’action d’un antihypertenseur.
Celle-ci peut être évaluée à l’aide de la mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) et en extrapolant les données selon différentes méthodes, telles que le calcul du rapport vallée/pic ou de l’index de régularité (smoothness index) et en évaluant aussi le profil tensionnel au-delà des 24 heures après la prise jusqu’à 36 heures, voir plus, en omission de dose.

Le rapport vallée /pic évalué par la MAPA permet d’analyser l’effet antihypertenseur d’un médicament et sa durée d’action.
Celui-ci prend en considération l’amplitude et la durée de l’effet antihypertenseur d’un médicament comparé à un placebo.
L’effet vallée correspond à la baisse « résiduelle » de la PA observée à la fin de l’intervalle entre deux prises, avant l’administration de la dose suivante.
Il est ainsi particulièrement important que l’effet vallée d’un antihypertenseur soit suffisant pour contrôler de manière significative la PA « au petit matin ».
L’effet pic est la baisse maximale de la PA mesurée après l’administration d’un antihypertenseur.
Cet effet pic apparaît de façon relativement précoce, à moins de 10 heures après la prise du médicament.
Un effet pic important en rapport avec une dose élevée du produit actif peut avoir des conséquences délétères : la survenue des effets indésirables en réponse à une action hypotensive précoce et l’augmentation de la variabilité de la PA.
Le rapport vallée/pic (though/peak ratio) reflète la capacité d’un antihypertenseur de baisser la PA de manière efficace et stable tout au long du nycthémère, et donne ainsi un indice du profil de la durée d’action du médicament sur 24 heures (Figure 1).

De ce fait, les antihypertenseurs approuvés à une administration en monoprise quotidienne présentent un effet résiduel mesuré à la vallée au moins de 50-66% de l’effet pic [10].
Cependant, les rapports vallée/pic varient aussi bien à l’intérieur d’une même classe thérapeutique [4,5] et d’un essai à l’autre pour une même molécule.
Deux méthodes permettant le calcul du rapport vallée/pic à partir des données de la MAPA sont décrites dans la littérature [6] :
 Une méthode conventionnelle ou globale qui permet de mesurer l’effet pic, l’effet vallée et le rapport vallée/pic pour tous les sujets, moyennant les profils individuels nycthéméraux. Les limites de cette méthode sont la surestimation du rapport vallée/pic en rapport avec les variations de l’observance et l’absence d’informations concernant la distribution et la variabilité interindividuelle du rapport vallée/pic.
 Une méthode individuelle qui permet d’évaluer le rapport vallée/pic pour chaque patient et, par conséquent, la distribution et la variabilité de cet indice. Le rapport vallée/pic exprimé par cette méthode présente de très grandes variations (exprimées par la médiane, les premier et troisième quartiles) dues au hasard et aux activités de la vie courante.

Bien que le rapport vallée/pic ait été considéré pendant plus de 10 ans comme le paramètre standard d’évaluation de la durée d’action des antihypertenseurs, certaines limites sont devenues progressivement évidentes :
– une faible reproductibilité et des valeurs aberrantes fréquentes ;
– une grande variabilité intra- et interindividuelle ;
– seules deux valeurs de la réduction tensionnelle (l’effet pic et l’effet vallée) sont prises en compte pour le calcul du rapport vallée/pic, ce qui ne permet pas d’évaluer l’étendue et l’uniformité de l’effet antihypertenseur d’un médicament dans le temps [7].

En raison des limitations du rapport vallée/pic, un autre paramètre appelé index de régularité ou index de lissage (smoothness index ou SI) a été récemment proposé [8] pour mieux décrire le profil de la réduction tensionnelle tout au long des 24 heures.
L’index de régularité représente le rapport entre la moyenne sur 24 heures de la baisse tensionnelle horaire et l’écart-type de la baisse de PA.
Ainsi, un antihypertenseur qui a un index de lissage élevé assure une baisse tensionnelle effective au cours des 24 heures étant donné un écart-type réduit (Figure 2).

Comparé au rapport vallée/pic, l’index de lissage présente aussi d’autres avantages :
– une meilleure reproductibilité ;
– une mesure de l’homogénéité et de l’uniformité dans le temps de l’effet antihypertenseur d’un médicament ;
– une corrélation significative avec la variabilité de la PA et le changement de la masse VG au cours du traitement [9] ;
– une valeur prédictive du changement de l’épaisseur intima-média au niveau carotidien, indépendamment du niveau basal de la PA [10] ;
– une mesure de l’homogénéité et de l’uniformité dans le temps de l’effet antihypertenseur d’un médicament.

L’effet « omission de dose » est une autre méthode qui permet de mesurer l’effet antihypertenseur d’un médicament au-delà de 24 heures en utilisant un scénario qui simule la non-observance.
En pratique, après une période de traitement actif, un placebo est administré à l’heure de la prise quotidienne du traitement et une mesure MAPA supplémentaire de 24 heures est effectuée (figure 3).
L’effet antihypertenseur résiduel d’un médicament à 48 heures peut être ainsi quantifié.
La persistance d’une baisse effective de la PA au-delà de 24 heures permet de « protéger » les mauvais observants [11].

En conclusion, l’index de régularité et le rapport vallée/pic sont deux notions complémentaires reposant sur l’analyse du profil tensionnel observé en MAPA, qui renseignent sur l’efficacité d’un antihypertenseur et sa régularité d’action sur 24 heures.
Le rapport vallée/pic plus ancien a des limites en raison de sa grande variabilité d’une molécule à l’autre et parfois même pour une même molécule, selon les méthodes de mesure et de calcul.
L’index de régularité élimine en partie ces inconvénients.
Une méthodologie standardisée, consistant en l’inclusion des patients hypertendus MAPA et répondeurs, et la réalisation des MAPA dans une unité de recherche permettent d’optimiser l’évaluation du profil temps-activité des antihypertenseurs à l’aide de ces indices [12].