01a - Controverse : le risque cardiovasculaire des ASE (Agents Stimulant l’Erythropoïèse)

1. Introduction

Les recommandations sur l’anémie de l’insuffisant rénal chronique et l’utilisation des ASE (Agents Stimulant l’Erythropoïèse) ont été jusqu’à présent basées essentiellement sur des opinions d’expert ou des études observationnelles ou encore des études d’intervention de petite taille. Ces études observationnelles ont démontré une association entre les concentrations d’hémoglobine basses, inférieures à 10 g/dl et l’augmentation du risque^? de morbi-mortalité cardiovasculaire, du risque de mortalité totale et du risque d’hospitalisation. Certaines études ont même montré une association entre la présence de l’anémie et l’augmentation des coûts de santé.

Cependant, toutes ces études observationnelles ont de sérieuses limitations, la première étant l’impossibilité d’ajuster complètement pour les facteurs confondants, c’est-à-dire en d’autres termes l’impossibilité d’ajuster les résultats pour les co-morbidités plus souvent présentes chez les patients ayant une d’hémoglobinémie basse et qui pourraient rendre compte des différences pronostiques. Par exemple l’inflammation chronique avec augmentation de la CRP, représente un facteur pronostique majeur chez l’insuffisant rénal chronique et s’accompagne d’anémie inflammatoire.

Historiquement, les recommandations concernant les cibles d’hémoglobine à atteindre sous traitement ont beaucoup évolué. Schématiquement on distingue 2 périodes : l’une avant 2006 où les recommandations fixaient des cibles jusqu’à 14 g/dl ou fixaient une borne inférieure (> 11 g/dl) mais pas de borne supérieure. Après la publication des études CREAT, CHOIR, TREAT, les recommandations (KDOQI^? 2007, EBPG 2010, NICE^? 2011) évoluent vers un sens plus restrictif et suggèrent une borne supérieure à 12 g/dl. De façon encore plus brutale mais prévisible la FDA américaine en 2011 recommande un taux d’hémoglobine cible de 10-11 g/dl sur la base des 3 études purement nord-américaines (NHCT, CHOIR et TREAT).

Ces nouvelles recommandations ont suscité beaucoup de remous car elles affectent de façon importante les pratiques en néphrologie. Les dernières recommandations internationales (KDIGO) publiées en 2012 apportent un éclairage plus nuancé mais valident le concept de correction partielle de l’anémie chez les patients avec MRC^? 5D ou ND.

2. Revue des grandes études disponibles

2.1 NHCT

L’étude NHCT, publiée il y a près de 10 ans, était une étude randomisée contrôlée chez 1233 patients hémodialysés, avec une maladie cardiaque avancée (insuffisance cardiaque ou insuffisance coronaire de stade 3 ou 4). C’est curieusement la seule étude randomisée de grande taille effectuée chez des patients hémodialysés. L’étude NHCT a comparé des cibles d’hématocrite de 42 versus 30 % (correspondant à une hémoglobinémie de 10-10,5 g/dl). Cette étude a été interrompue par le Data Safety Monitoring Board en raison d’un taux plus important de thrombose de l’accès vasculaire chez les patients randomisés dans le groupe hématocrite élevée. Dans la publication originale, les patients dans le groupe hématocrite élevé ont eu une incidence^? augmentée, quoique de façon non significative, du critère combiné infarctus du myocarde non fatals + décès (risque relatif 1,30 ; intervalle de confiance 0,9-1,9).

Une réanalyse à partir du dossier FDA a montré une augmentation significative du critère principal (IdM^? mortels et non mortels)(RR^? 1.30, CI=0.92–1.85, P=0.0119), de la mortalité (RR 1.26, 95% CI=1.02–1.56, P=0.0188), de la thrombose des accès vasculaires (39% vs.^? 29%, P=0.001) et des autres complications thrombotiques en général (22% vs. 18%, P=0.041).

Comparaison des évènements dans NHCT dans la publication initiale sur une base non clôturée et dans les données fournies à la FDA : les principaux critères de l’étude deviennent significatifs en faveur d’un excès de thrombose dans le groupe "high hematocrit"

2.2 Etude Canada-Europe

L’étude Canada-Europe était une étude randomisée chez 596 patients hémodialysés, comparant l’effet de 2 cibles d’hémoglobinémie 13,3 versus 10,9 g/dl sur la survenue ou l’aggravation de l’hypertrophie ventriculaire gauche, un critère intermédiaire de mortalité chez les patients dialysés. Cette étude n’a pas mis en évidence de différence statistiquement significative en faveur de la correction de la concentration d’hémoglobine sur le critère principal ’index de masse ventriculaire gauche’ et a noté une incidence plus élevée d’évènements cérébro-vasculaires dans le groupe hémoglobinémie « normale ».

Dans ces 2 études, a été notée une amélioration de la qualité de vie des patients (infirmée par la suite dans la réanalyse de NHCT).

2.3 CHOIR

L’étude CHOIR était une étude randomisée ouverte chez 1432 patients ayant une insuffisance rénale de stade 3 à 5 non dialysés, randomisés pour recevoir de l’époïétine alpha avec une hémoglobinémie cible soit de 13,5 g/dl (correction complète) soit de 11.3 g/dl (correction partielle). La durée moyenne de l’essai a été de 16 mois et le critère de jugement principal était un critère combiné : décès + insuffisance cardiaque congestive + hospitalisation (à l’exception de l’hospitalisation pour initiation de la dialyse) + infarctus du myocarde + AVC^?. Sur les 222 évènements du critère combiné, 125 sont survenus chez les patients du groupe correction complète contre 97 dans le groupe correction partielle (odds ratio 1,34 ; p = 0,03). L’augmentation des évènements du critère combiné a été largement dépendante d’une augmentation de la mortalité (+ 48 % de risque supplémentaire, p = 0,07) ou d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive (+ 41 %, p = 0,07). Bien que ces 2 derniers critères ne soient pas significativement plus élevés dans le groupe correction complète versus correction partielle, l’étude n’était pas dimensionnée pour répondre spécifiquement à cette question. A noter également un certain nombre de biais méthodologiques concernant cette étude avec un taux de perdus de vue très important et des doses très élevées d’érythropoïétine dans le groupe ciblé sur un taux d’hémoglobine élevé, et enfin une grande difficulté dans ce groupe à obtenir les hémoglobinémies cibles.

Mortalité de toute cause dans l’étude CHOIR : différence en défaveur de la correction complète de l’Hb

2.4 CREATE

L’étude CREATE était une étude internationale dans 20 pays mais essentiellement européenne. L’intervention a été réalisée avec l’époïétine béta très proche biochimiquement et fonctionnellement de l’époïétine alpha utilisée dans les autres études. Dans CREATE, environ 600 patients ont été enrôlés et randomisés pour soit une correction précoce de l’anémie soit une correction plus tardive, suivant les pratiques habituelles. Le groupe avec correction précoce de l’anémie a reçu de l’époïétine béta pour obtenir une hémoglobinémie cible de 13 à 15 g/dl. Le groupe correction tardive, n’a pas reçu de traitement jusqu’à ce que la concentration d’hémoglobine diminue en dessous de 10.5 g/dl, l’objectif thérapeutique étant alors d’obtenir une concentration d’hémoglobine cible de 10.5 à 11.5 g/dl. De façon préjudiciable et comme dans beaucoup d’essais randomisés, l’incidence des évènements dans CREATE a été très inférieure à celle qui était attendue, si bien que la puissance de l’étude est insuffisante. La correction complète n’a pas réduit significativement l’incidence des évènements cardiovasculaires, 58 évènements dans le groupe « correction précoce » contre 47 évènements dans le groupe « correction tardive » (odds ratio 0,78 ; intervalle de confiance 95 %, 0,53-1,14, p = 0,20). L’index de masse ventriculaire gauche est resté stable dans les 2 groupes sans différence significative selon le niveau cible d’hémoglobinémie. Cependant, le recours à la dialyse a été nécessaire chez davantage de patients du groupe correction précoce, par rapport au groupe correction tardive et cette différence a été statistiquement significative (127 contre 111, p = 0,03). En revanche et à la différence de l’étude CHOIR, la qualité de vie a été améliorée chez les patients avec les cibles d’hémoglobine les plus élevées.

2.5 TREAT

Dans l’étude TREAT, 4038 patients diabétiques de type 2 avec une insuffisance rénale chronique, non dialysés et anémiques ont été randomisés pour recevoir de la darbopoïetine pour obtenir une cible d’Hb de 13 g/dl ou un placebo. Le critère de jugement principal était un critère combiné de décès + complications cardiovasculaires (IdM non fatal, insuffisance cardiaque congestive, AVC ou hospitalisation pour syndrome coronarien aigu) + insuffisance rénale terminale. La darbopoietine n’a pas réduit le risque du critère principal (décès, complications cardiovasculaires, mort rénale) mais en revanche a été associée à un doublement de risque d’AVC (hazard ratio 1.92 ; 95% CI, 1.38 to 2.68 ; P<0.001). La pression artérielle (mesurée de façon non standardisée lors de la consultation) n’a pas différé entre les deux groupes mais il y a eu une tendance à plus de nouveaux cas d’hypertension. Il y eu aussi un excès de risque de thromboses veineuses périphériques et d’accident thrombo-emboliques artériels.

2.6 RED-HF

L’étude RED-HD a évalué l’effet de la darbopoietine sur la morbi-mortalité chez 2278 patients anémiques avec une insuffisance cardiaque systolique symptomatique. La cible dans le groupe traitement actif était une Hb au moins > 13 g/dl (sans dépasser 14,5 g/dl) et 9-12 g/dl dans le groupe placebo. Le critère de jugement principal était un critère combiné mortalité de toute cause + 1ère hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque. Les résultats ont été brièvement présentés et il n’y a pas de différence entre les 2 groupes sur le critères principal (hazard ratio 1.01, 95% CI 0.90 ?1.13) [Amgen-http://www.amgen.com/media/media_pr_detail.jsp?releaseID=1775327]. A ce stade des informations, il n’y a pas eu de problème de tolérance avec l’ASE.

3. Conclusions

Si les résultats des études dans des populations très différentes sont concordants concernant la cible d’Hb à ne pas dépasser (aux alentours de 11 g/dl), en revanche le ou les mécanismes liant la correction complète de l’anémie et le risque thrombotique chez ces patients restent assez mystérieux. On ignore en particulier si ces effets délétères sont liés à l’augmentation de la masse globulaire, à des effets non globulaires de l’EPO à forte dose, ou enfin aux traitements annexes, notamment le fer IV, nécessaires pour normaliser l’hémoglobinémie.

Plusieurs explications ont été avancées :

• La première est que l’augmentation de viscosité en rapport avec une Hb élevée annule ou contrebalance le bénéfice sur le transport en O2 chez des patients rénaux avec une forte prévalence^? de maladies vasculaires.
• Il est possible aussi que l’EPO par elle-même exerce à forte dose un effet vasopresseur ou prothrombosant via l’activation de récepteurs endothéliaux et plaquettaires, annulant les bénéfices de l’augmentation de la masse globulaire. Une analyse post hoc de l’étude TREAT suggère un effet direct de l’EPO car le risque le plus élevé est observé chez les patients non répondeurs ayant des doses élevées d’EPO, sans élévation significative des taux d’Hb (Solomon).

A la suite des essais publiés, les dernières recommandations KDIGO 2012, fortement influencées par les prises de position nord-américaines, sont les suivantes :

Initiation du traitement par ASE

3.1. Nous recommandons avant d’initier un traitement par ASE de corriger toutes les causes curables (incluant la carence martiale et les états inflammatoires) (1A).

3.2. A l’initiation du traitement par ASE, nous recommandons d’évaluer les bénéfices potentiels de suppression des transfusions sanguines et de réduction des symptômes fonctionnels liés à l’anémie, par rapport aux risques individuels liés aux ASE (ex, AVC, thrombose d’accès vasculaire, HTA^?) (1B).

3.3. Nous recommandons une utilisation prudente des ASE chez les IRC^? présentant un cancer actif avec guérison prévisible, un passé de cancer, ou des antécédents d’AVC (1C).

3.4.1. Pour les IRC non-dialysés ayant une Hb ? 10.0 g/dl, nous suggérons de ne pas débuter de traitement par ASE (2D).

3.4.2. Pour les IRC non-dialysés ayant une Hb <10.0 g/dl, nous suggérons que la décision de débuter le traitement par ASE soit individualisée et basée (2C) :

• sur la vitesse de chute de l’Hb,
• le besoin transfusionnel,
• les risques liés au traitement par ASE
• et la présence de symptômes fonctionnels induits par l’anémie

3.4.3. Pour les IRC 5 dialysés, nous suggérons que le traitement par ASE soit utilisé pour prévenir la chute d’Hb < 9 g/dl.
Dans ce cas, le traitement par ASE sera débuté quand l’Hb sera entre 9.0 et 10.0 g/dl (2B).

3.4.4. Une individualisation du traitement par ASE peut être nécessaire chez certains patients dont le maintien de la qualité de vie nécessite un taux d’Hb plus élevé et une initiation plus précoce de l’ASE et des taux d’Hb supérieurs à 10.0 g/dl (Non gradé)

Traitement d’entretien par ASE

3.5.1. De façon générale, nous suggérons que les ASE ne soient pas utilisés pour maintenir des taux d’Hb supérieurs à 11.5 g/dl (2C)

3.5.2. Une individualisation du traitement peut être proposée chez certains patients dont la qualité de vie est améliorée pour des Hb > 11,5 g/dl et qui sont prêts à en accepter les risques (non gradé)

3.6. Chez tous les patients, nous recommandons que les ASE ne soient pas utilisés pour maintenir intentionnellement un taux d’Hb supérieur à 13.0 g/dl (1A)

Faible réponse aux ASE

3.13.1. Les patients seront définis comme “faiblement répondeurs” (hyporépondeurs) en l’absence d’augmentation significative des taux d’Hb après le premier mois de traitement par ASE, comportant une dose appropriée et établie sur le poids (non gradé)

3.13.2. Chez les “hyporépondeurs” traités par ASE, nous suggérons d’éviter une escalade des doses d’ASE qui n’excédera pas le double de la dose initiale ramenée au poids (2D).

4. En pratique

• En pratique, le traitement par ASE n’est envisagé que si le taux d’Hb diminue en dessous de 10 g/dl, voire pas du tout chez les patients avec des antécédents de cancer ou d’AVC.

• La cible d’Hb est de 11-11,5 g/dl et contre-intuitivement d’autant plus basse (eg, proche de 10 g/dl) que le patient présente des antécédents cardiaques ou un diabète.

• Chez les patients non ou peu répondeurs, qui sont particulièrement à risque de complications en cas d’exposition à des fortes doses d’ASE, il est inutile et même dangereux d’augmenter les doses au delà de 2 fois la posologie initiale des RCP.