01 - HTA et dyslipidémies

De nouvelles recommandations européennes de prise en charge des dyslipidémies, émises par des sociétés savantes (EAS/ESC^?), sont parues en 2019, et préconisent des cibles encore plus basses de LDL-cholestérol (LDL-C), en comparaison des recommandations de 2016 (1). Des recommandations de l’ESC sur le risque^? cardiovasculaire sont parues encore plus récemment en 2021, les cibles thérapeutiques ne changent pas mais les méthodes d’évaluations du risque cardiovasculaires ont quant à elle changées (SCORE2 et SCORE-OP pour les personnes âgées) (2).

1. Généralités sur les dyslipidémies :

On distingue en pratique courante trois types de dyslipidémies : l’hypercholestérolémie pure (augmentation isolée du LDL-C), l’hypertriglycéridémie et la dyslipidémie mixte (hypercholestérolémie + hypertriglycéridémie). En pratique, une exploration d’une anomalie lipidique (EAL) doit être demandée chez tout patient avec des facteurs de risque CV, a fortiori chez tout hypertendu. En cas de valeur anormale, le bilan doit être recontrôlé.

1.1 Une EAL comprend : Après 12 heures de jeune strict :

• Aspect du sérum à jeun (opalescent si hypertriglycéridémie)
• Cholestérol total (CT), et triglycérides (TG)
• HDL-C et LDL-C (calculé par la formule de Friedwald, valable si les TG sont inférieurs à 4g/L) : LDL-C = CT – HDL-C – TG/5 (g/L)

Les facteurs de conversion de mmol en g/L sont : cholestérol x 0,387 ; triglycérides X 0,875

Le dosage de la concentration plasmatique de l’ApoB n’apporte pas d’avantage décisif dans l’estimation du risque CV. Son principal intérêt se limite au diagnostic étiologique des hyperlipidémies mixtes (différencier les hyperlipidémies combinées familiales des dysbétalipoprotéinémies lors desquelles l’ApoB n’est pas élevée).

Le calcul du cholestérol non-HDL (=cholestérol total – HDL-cholestérol) permet d’évaluer le cholestérol présent dans toutes les lipoparticules (LDL, lipoprotéine (a) et les remants des autres lipoparticules comme les VLDL). Il est intéressant à calculer quand les triglycérides sont supérieurs à 4 g/l (fréquent dans le diabète et le syndrome métabolique). Pour fixer des cibles de non-HDL cholestérol, il suffit de rajouter 0.30 g/l à la cible de LDL-C (par exemple si la cible de LDL-C est d’être inférieure à 0.7 g/L, celle du non-HDL cholestérol sera inférieure à 1 g/L).

Un bilan est considéré comme normal si :

• LDL-C< ou = 1.30 g/L
• HDL-C > ou = 0.40 g/L
• TG< ou = 1.50 g/L

1.2 Il faut toujours éliminer une dyslipidémie secondaire :

Avec hypercholestérolémie prépondérante : hypothyroïdie (TSHus), syndrome néphrotique (bandelette urinaire) et cholestase (GGT et phosphatases alcalines)), anorexie mentale.

Avec hypertriglycéridémie prépondérante : diabète déséquilibré (glycémie à jeun systématique), alcoolisme, obésité androïde, insuffisance rénale (clairance de la créatinine)

Médicamenteuse :

• Contraception oestrogéno-progestative
• Corticoïdes
• Immunosuppresseurs
• Diurétiques thiazidiques
• Bloquants non cardiosélectifs
• Antirétroviraux
• Antipsychotiques de 2ème génération
• Immunothérapie ciblée (ex : mTOR inhibiteurs comme l’Everolimus)

Donc, en cas de dyslipidémie, le bilan minimal à demander est :
Glycémie à jeun, TSHus, créatininémie, bandelettes urinaires, GGT et phosphatases alcalines

1.3 Dyslipidémies et risque CV :

a) Hypercholestérolémie et risque CV :

L’étude Interheart menée sur plus de 30 000 sujets et dans 52 pays, met en évidence que le risque attribuable de l’hypercholestérolémie aux maladies CV est de 54,1 % (2). Toutes les études convergent pour démontrer la relation entre l’hypercholestérolémie et les maladies CV. Ainsi, le niveau de preuve sur le lien entre LDL-C et maladies CV est excellent et est basé sur près de 200 études comptabilisant 2 millions de participants, 20 millions de personnes-années étudiées, et 150 000 évènements CV (3). Une très récente métaanalyse^? a poolé les résultats de 52 essais randomisés testant l’effet des trois drogues majeures hypocholestérolémiantes : les statines, l’ezetimibe et les anticorps anti-PCSK9 sur les évènements CV majeurs (ou MACE pour Major Adverse Cardiaque and Cerebral Events) chez 327 000 patients (4). Les résultats sont très intéressants et montrent sous un angle nouveau la prévention CV par ses drogues. En effet, Wang et al. démontrent que quel que soit le moyen utilisé pour abaisser le LDL-C et quel que soit le LDL-C de départ, quand le LDL-C baisse de 0,4 g/L (1 mmol/L), les évènements CV majeurs sont diminués de près de 20% (19%).

Les objectifs thérapeutiques ciblent le LDL-C en priorité car le niveau de preuve de la réduction de la morbi-mortalité CV par la baisse du LDL-C est très fort.

b) Hypo-HDLémie et risque CV :

Bien que le HDL-C soit remis en cause comme facteur causal de protection cardiovasculaire, son dosage plasmatique fournit un puissant marqueur de risque cardiovasculaire et doit donc être conservé dans l’estimation du risque CV.

c) Hypertriglycéridémie et risque CV :

Les données épidémiologiques les plus récentes suggèrent que l’hypertriglycéridémie a une action pro athérogène indépendante, même en l’absence d’un diabète ou d’un syndrome métabolique. Globalement, l’athérogénicité des hypertriglycéridémies est moins intense que celle des hypercholestérolémies, le LDL-C reste la cible prioritaire en termes de prévention CV.

2. Association HTA^? et dyslipidémies

L’association HTA et dyslipidémie chez un même patient est très fréquente. Aux USA, l’étude épidémiologique Kaiser Permanente of Northern California, rassemblant plus de 2 millions d’adultes, retrouvait que la moitié des patients qui ont une HTA présentent également une dyslipidémie (élévation du LDL-C et/ou élévation des TG et/ou baisse du HDL-C) (6). Et parmi ces patients présentant HTA + dyslipidémie, un tiers est diabétique (Fig 1).

Prévalence^? et association de l’HTA, des dyslipidémies et du diabète chez 2.1 millions d’adultes américains (6).

Une autre étude américaine de population générale (NHANES Survey 2001-2002) publiée en 2006, retrouvait une prévalence de l’HTA de 30%, des dyslipidémies de 47% et des 2 combinées de 18% (6). L’association HTA et dyslipidémie était plus fréquente chez les femmes (20%), les afro-américains (22%), les diabétiques (41%), les patients atteints de syndrome métabolique (37%), les patients avec maladie CV (44%).

En France, l’Etude nationale nutrition santé (ENNS) coordonnée par l’Institut de veille sanitaire (InVS) auprès de 3 880 adultes, retrouve des chiffres similaires de prévalence d’HTA de 31 % et de 31% d’hypercholestérolémie (pas de mesure des TG ni d’hypo-HDLémie) mais pas de chiffres français sur l’association de ces 2 FDRCV (7). Cependant, selon l’enquête ENNS 2006, entre 35 et 45 ans, 40 % des hommes et 26 % des femmes présentent au moins 2 FDRCV modifiables (HTA, hypercholestérolémie, tabac, obésité, diabète) et entre 45 et 55 ans, 56 % des hommes et 34 % des femmes présentent au moins 2 FDRCV modifiables.

L’association HTA et dyslipidémie est donc très fréquente chez les patients diabétiques et insulinorésistants. L’insulinorésistance multi-tissulaire (foie, muscles, tissu adipeux etc.) est secondaire à une accumulation intraviscérale de tissu adipeux et entraîne des anomalies métaboliques pouvant être regroupées sous le terme de syndrome métabolique. La définition du syndrome métabolique la plus communément utilisée, est celle du NCEP-ATPIII réactualisée en 2005 (8).
Les patients atteints de syndrome métabolique ont un risque de diabète multiplié par 5 et un risque de maladies CV multiplié par 2.

Le syndrome métabolique défini selon les critères internationaux du NCEP-ATPIII, révisé en 2005 : présenter au moins 3 critères parmi les 5 qui suivent :

1. Périmètre abdominal >ou = 102 cm chez l’homme et > ou = 88 cm chez la femme
2. Augmentation des triglycérides > ou = 150 mg/dl (1,7 mmol/l) ou traitement en cours
3. Réduction des HDL-Cholestérol < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) chez l’homme et < 50 mg/dl (1,3 mmol/l) chez la femme, ou traitement en cours
4. Hypertension artérielle > ou = 130 mmHg de pression systolique ou > ou = 85 mmHg de pression diastolique ou traitement antihypertenseur
5. Glycémie à jeun > ou = 100 mg/dl ou traitement en cours d’un diabète.

En plus de l’insulinorésistance, l’HTA et les dyslipidémies ont en commun des effets délétères sur la paroi artérielle (dysfonction endothéliale) et leur association est donc responsable d’une athérosclérose accélérée. Plusieurs essais cliniques ont donc testé l’efficacité sur le risque CV, du traitement conjoint de l’hypercholestérolémie et l’HTA.

Le premier essai, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) publié en 2002, a testé l’efficacité de la pravastatine 40 mg versus “soin courant” sur la mortalité CV, les IDM^? et les AVC^? (9). La population de cet essai rassemblait 10.355 patients de plus de 55 ans, hypertendus et randomisés dans 4 groupes de traitement antihypertenseur (inhibiteur calcique, IEC^?, diurétique thiazidique, b-bloquant). Les résultats sur les critères primaires et secondaires de jugement ont été négatifs. Ces résultats sont probablement dus au fait que dans le groupe contrôle « soin courant », des patients étaient traités par statines et que la différence de LDL-C entre les 2 groupes à la fin de l’étude était minime (16.7%).

Un an plus tard, l’étude ASCOT-LLA (Anglo-Scandinave Cardiac-Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) testant l’efficacité de l’atorvastatine 10 mg versus placebo sur la survenue d’un IDM fatal ou non chez des patients hypertendus était publiée (10). Plus de 10 000 patients de plus de 40 ans et hypertendus ont été randomisés et l’essai a été arrêté prématurément, grâce à la diminution des IDM de 36% et des AVC de 27% dans le groupe atorvastatine. La différence de LDL-C entre les 2 groupes était de 27% en fin d’étude, corrélée à la baisse des évènements CV attendue. Les résultats de cet essai ont été très instructifs pour la communauté médicale : ils ont démontré l’effet additif des statines à un traitement antihypertenseur pour prévenir des évènements CV, dont l’AVC, quand la tension artérielle est équilibrée.

Encadré : Les leçons de ASCOT-LLA

L’essai ASCOT était un essai de type bifactoriel 2 x 2 comparant d’une part, deux stratégies de traitement antihypertenseur (combinaison amlodipine ± perindopril vs? aténolol ± thiazide) et d’autre part l’atorvastatine 10 mg/j vs un placebo. Le bras « tension » de l’essai (ASCOT-BPLA) qui a inclus 19.257 patients hypertendus, a été arrêté prématurément en raison d’une réduction significative de la mortalité totale et des événements cardiovasculaires (AVC notamment) dans le bras amlodipine ± perindopril par rapport au bras atenolol ± thiazide. Le bras « lipides » de l’étude a inclus 10.305 patients hypertendus et a été aussi arrêté prématurément après un suivi médian de 3.3 ans, en raison d’une réduction hautement significative de – 36% (p= 0.0005) du critère principal (Infarctus du myocarde mortels + non mortels). Principaux résultats de ASCOTT-LLA Un critère tertiaire de l’étude était d’étudier les interactions entre la baisse des lipides et la stratégie antihypertensive. Il a été mis en évidence une interaction significative entre la statine et la stratégie amlodipine ± perindopril, avec une réduction de 53% du critère principal (p< 0,001), alors que l’effet « statine » dans le bras atenolol ± thiazide n’était que de 16% (NS). Les mécanismes physiopathologiques soutenant une telle interaction, restent pour l’instant spéculatifs. Cette interaction statine-dihydropyridine a été retrouvée dans un essai GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation) chez des patients avec une maladie coronaire avérée mais pas en revanche dans les analyses rétrospectives des essais PPPP (Prospective Pravastatin Pooling Project) et HPS (Heart Protection Study) avec la simvastatine. Enfin, dans la méta-analyse des « Trialist » (Cholesterol Treatment Trialists (CTT) collaboration), la présence ou l’absence d’hypertension n’a pas affecté l’efficacité des statines sur les événements coronariens ou cardiovasculaires en général, dans les 14 essais analysés. Interaction statine et baisse tensionnelle sous amlodipine ± perindoporil dans ASCOT. La réduction des DC? et événements coronariens est hautement significative avec l’amlodipine mais pas avec l’aténolol.

L’étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive reduction in Cholesterol Levels trial) a démonté l’efficacité de l’atorvastatine forte dose (80 mg) pour prévenir la récidive d’AVC chez des patients avec une histoire récente d’AVC (-16%) (12). Enfin, en 2019, l’étude « Treat stroke to target » démontrait pour la première fois qu’une cible de LDL-C <0,7 g/L en post-AVC diminuait les MACE de 22% sur un suivi de 3,5 ans, en comparaison de patients avec un LDL-C compris entre 0,9 et 1,1 g/L (12), sans augmentation des AVC hémorragiques.

Une méta-analyse reprend l’ensemble des essais sur l’efficacité des statines sur la prévention des AVC et retrouve une baisse significative des AVC ischémiques de 21% mais une possible augmentation de 11% des AVC hémorragiques (les moins fréquents) (14). Il est vrai que des taux bas de LDL-C ont été associé à un sur-risque d’AVC hémorragique mais les données de différentes études sont contradictoires et il est difficile de conclure définitivement à ce jour sur baisse de LDL-C, statines et sur-risque d’AVC hémorragique.

Enfin, en 2016 était publiée l’étude HOPE ?-3, une étude de morbi-mortalité CV chez des patients à risque CV intermédiaire, testant l’effet d’un traitement seul ou combiné par statine et anti-hypertenseurs (15, 16, 17). Plus de 12 000 participants (n=12 7005) à risque intermédiaire, ont été randomisés pour recevoir 10 mg/jour de rosuvastatine ou un placebo et du candesartan 16 mg + hydrochlorothiazide 12.5 mg ou un placebo, pendant 5,6 ans. Les critères primaires de jugement étaient les MACE (décès CV, IDM et AVC non fatals) et les critères secondaires étaient les revascularisations, les arrêts cardiaques ressuscités, et les insuffisances cardiaques. Les résultats ont été positifs pour les patients traités par statines mais négatifs pour le groupe traité seulement par la combinaison d’antihypertenseurs, avec une diminution significative des critères primaires de jugement (MACE) (OR^?=0.76, p=0.002) et des critères secondaires (OR=0.75, p<0.001). Ces résultats renforcent la théorie du « lower is better » pour le LDL-cholestérol mais pas pour la tension artérielle. Une « polypill » associant une statine et un antihypertenseur (+/- antiagrégant) semble une stratégie intéressante pour la prévention du risque CV.

3. Traitements de la dyslipidémie chez les patients hypertendus

3.1 Modifications thérapeutiques du mode de vie

Comme dans l’HTA, les modifications thérapeutiques du mode de vie (MTMV) font partie intégrante du traitement des patients atteints de dyslipidémie. Globalement, les MTMV sont à mettre en place systématiquement en prévention secondaire et dès lors que le LDL-C dépasse 1,3 g/l ou la triglycéridémie 1,5 g/l en prévention primaire. Les MTMV sont à maintenir même si l’objectif thérapeutique est atteint et même sous traitement médicamenteux. Une modification du style de vie individualisée combinant activité physique, apports alimentaires encadrés et pas forcément centrés sur la perte de poids, pourrait avoir un impact sur le risque CV à long terme. Ce sont les recommandations consistant à mettre en place une diététique de type diète méditerranéenne, avec consommation abondante d’huile d’olive et de fruits à coque qui ont le niveau de preuve le plus élevé actuellement.

Recommandations générales de prévention CV (Recommandations Européennes, ref 1)

• Apports lipidiques : l’apport lipidique total recommandé est compris entre 25-35 % des apports caloriques totaux chez l’adulte.

• Acides gras saturés : ils majorent le LDL-C et l’apport journalier ne devrait pas dépasser 8 à 10 % de la ration énergétique ; ils peuvent être substitués par l’acide oléique (huile d’olive) et des AG polyinsaturés (de type oméga-3).

• Acides gras saturés « trans » : ce sont les AG retrouvés dans les produits industriels transformés (pizza et quiches industrielle) ; ils favorisent l’augmentation du LDL-C et la diminution du HDL-C. Leur apport doit être aussi faible que possible < 1%.

• Les acides gras mono-insaturés : ont un effet favorable sur le LDL-C en substitution des AGS. Plusieurs études relatives aux diètes méditerranéennes suggèrent un effet bénéfique de la consommation d’huile d’olive sur la prévention des événements CV : des apports de l’ordre de 15 % de l’AET sont préconisés

• Les acides gras poly-insaturés : abaissent le LDL-C et dans une moindre mesure le HDL-C quand ils remplacent les acides gras saturés. Apportés en excès sous forme d’huile végétale (AG n-6), ils déséquilibrent la balance des apports AGn-3/AGn-6. Il est souhaitable que la ration ne dépasse pas 10 % de l’AET

Le niveau de preuve pour les AG à longue chaîne n-3 suite à plusieurs essais randomisés récents négatifs s’avère très limité. Seule une étude récente (REDUCE-IT) a montré une baisse de 25% des MACE chez des patients à haut risque CV avec des taux de triglycérides compris entre 1,5 et 4,99 g/L et traités par très forte dose d’EPA (acide ecosapentanéoique, 2 g/J) (17). Il n’y a pas lieu d’avoir recours à des suppléments alimentaires, dès lors que les besoins (AJR) sont couverts par une alimentation diversifiée riche en produits marins.

Une réduction des apports d’aliments riches en cholestérol : l’impact est inconstant sur le LDL-C, moindre que celui obtenu par la modulation de la composition des acides gras.

L’apport en fibres : un apport quotidien de 30 à 45 grammes de fibres, dont 5 à 15 g de fibres solubles par jour, est recommandé. Il est préconisé de privilégier la consommation de fruits (2 portions) et de légumes (3 portions) chaque jour. Des apports élevés en fructose (fruits/jus de fruits/miel) peuvent majorer les hypertriglycéridémies.

La consommation d’alcool dès lors qu’elle se situe à des niveaux de consommation faibles à modérés 0,5 à 2 U/j n’est pas déconseillée, en prévention CV compte tenu de l’association établie avec un abaissement modéré du risque CV. L’association n’a pas fait la preuve d’une causalité mais est indépendante du type d’alcool ingéré.

Influence du mode de vie sur la triglycéridémie

En cas d’hypertriglycéridémie, il est recommandé de privilégier un amaigrissement par le biais de l’activité physique et d’une alimentation hypocalorique équilibrée en cas de surpoids ou d’obésité. L’effet d’une interruption de la consommation d’alcool sera testé. La proportion des glucides par rapport à l’apport énergétique total sera modérée à moins de 50 %. Les apports de sucres simples de mono ou disaccharides et en particulier de fructose seront diminués à moins de 10 % de la ration énergétique. La consommation de boissons sucrées est à limiter drastiquement.

3.2 Traitements médicamenteux des dyslipidémies en France en 2021 :

Voici les grands principes du traitement médicamenteux des dyslipidémies en prévention primaire (qui s’appliquent aux patients hypertendus) :

• Il faut traiter tous les patients adultes qui ont un LDL-cholestérol supérieur à 1,90 g/L, malgré des MTMV bien conduites.
• Le traitement médicamenteux est presque toujours une STATINE
• En prévention primaire, il est recommandé d’augmenter progressivement les doses de statines jusqu’à la cible
• En cas d’intolérance ou de contre-indication aux statines, les alternatives thérapeutiques sont l’ezetimibe et la colestyramine
• L’efficacité du traitement et l’observance sont surveillées, avec un bilan lipidique à 1-3 mois et à 6 mois, puis annuel lorsque le LDL-C est à l’objectif et la tolérance clinique bonne.

Objectifs de LDL-C et risque CV en prévention primaire :

Les objectifs de LDL-C dépendent du risque CV du patient. Les recommandations européennes préconisent une évaluation du risque en population générale basée sur les tables SCORE ? qui estiment le risque de décès CV ischémique à 10 ans (adaptées aux pays européens à bas risque dont la France et prenant en compte le cholestérol HDL-C). Dans le risque CV intermédiaire, il est recommandé de s’aider d’un score calcique coronaire qui peut permettre de reclasser le patient en bas ou haut risque CV.

Cas particulier des dyslipidémies mixtes

Les données épidémiologiques les plus récentes suggèrent que l’hypertriglycéridémie a une action pro athérogène indépendante, même en l’absence d’un diabète ou d’un syndrome métabolique. Cependant, l’athérogénicité des hypertriglycéridémies est globalement moins intense que celle des hypercholestérolémies et le LDLc reste la cible prioritaire en termes de prévention CV. Par conséquent, la présence d’une hyperlipidémie mixte avec hypertriglycéridémie modérée < 5 g/l ne modifie pas la prise en charge thérapeutique par rapport à une hypercholestérolémie isolée. Les consignes hygiéno-diététiques concernant l’hypertriglycéridémie seront associées à celles de l’hypercholestérolémie. Elles jouent un rôle particulièrement important pour contrôler les hypertriglycéridémies. La démarche d’utilisation des hypocholestérolémiants est la même pour la prévention primaire dans le risque élevé ou très élevé.

Les fibrates n’ont pratiquement plus d’indication dans la prévention cardiovasculaire. Ils sont essentiellement indiqués dans les hypertriglycéridémies majeures >5 g/L pour prévenir le risque de pancréatite. Même si les recommandations européennes de 2019 (1) préconisent une possible association de fibrates (fénofibrate ou bézafibrate) aux statines, quand le LDL-C est à l’objectif sous statines mais que les triglycérides restent supérieurs à 2 g/L, le niveau de preuve de cette association sur le risque CV est faible. Les mesures diététiques sont souvent suffisantes.

Les différents traitements médicamenteux hypocholestérolémiants et leurs indications :
L’ensemble des traitements hypocholestérolémiants permettant une baisse du LDL-C sont efficaces dans la prévention CV. Cependant, les statines ont le meilleur niveau de preuve de prévention CV grâce aux très grands nombres de patients inclus dans les essais randomisés. Par conséquent, les statines demeurent la pierre angulaire et le traitement de 1ère intention de l’excès de LDL-C. Pour obtenir une baisse importante du LDL-C, il est préconisé d’utiliser une statine de forte puissance, de l’associer à de l’ezetimibe dans un deuxième temps si le taux de LDL-C n’est toujours pas à l’objectif, voire de la cholestyramine en deuxième ou troisième ligne. Des anticorps anti-PCSK9 peuvent être ajoutés à ce traitement mais uniquement dans des cas d’hypercholestérolémie familiale ou de prévention secondaire et sous conditions.

Les statines :
Les statines sont des molécules inhibitrices de l’HMG-CoA réductase, enzyme hépatique impliquée dans la synthèse du cholestérol, et sont donc de puissants traitements hypocholestérolémiants. Un traitement par statines entraine une baisse moyenne du LDL-C de 25% à 55% en fonction de la dose et la molécule (cf tableau 1). Actuellement, en France, 5 statines sont disponibles : la pravastatine (Elisor®, Vasten®), la simvastatine (Zocor®, Lodales®), la fluvastatine (Fractal®, Lescol®), l’atorvastatine (Tahor®) et la rosuvastatine (Crestor®). Elles sont toutes génériquées. Leur puissance sur la baisse du LDL-C dépend de la molécule et de la dose. A dose maximale des AMM, l’atorvastatine et la rosuvastatine sont les statines les plus puissantes. L’HAS^? recommande de choisir la molécule et la posologie adaptées à la baisse de LDL-C recherchée.

Tableau 1 : Baisse moyenne du LDL-Cholestérol en fonction de la molécule et de la dose.

L’ézétimibe :
L’ézétimibe agit au niveau intestinal en diminuant l’absorption du cholestérol d’origine alimentaire ou en provenance des acides biliaires. L’ezetimibe agit sur le récepteur Niemman-Pick C1-like 1 (NPC1L1) de la bordure en brosse de l’intestin grêle, impliqué dans l’absorption intestinale du cholestérol et des stérols apparentés. Cependant, la diminution de l’absorption du cholestérol va être responsable d’une augmentation de la synthèse hépatique du cholestérol par un mécanisme compensateur. Ce qui explique que l’association des statines et de l’ezetimibe a un effet synergique sur la baisse du LDL-C et que l’ezetimibe en monothérapie est moins efficace qu’en association avec une statine. Un traitement par ezetimibe en monothérapie à la dose fixe de 10 mg/j permet d’obtenir en moyenne une baisse du LDL-C de 20%. Des facteurs génétiques sont responsables d’une réponse variable interindividuelle. En association avec une statine, la baisse du LDL-C est plutôt de 20 à 30%. L’ezetimibe est indiqué dans les hypercholestérolémies, en association aux statines si le LDL-C n’est pas à l’objectif malgré un traitement par statine maximal toléré. Il est indiqué en monothérapie en cas de contre-indication ou d’intolérance majeure aux statines.

Résines chélatrices des acides biliaires :
Les résines chélatent les acides biliaires dans le tube digestif et entrainent leur excrétion dans les selles ; par conséquent le taux d’acides biliaires sériques est diminué. La diminution des acides biliaires entraine une augmentation de l’expression des récepteurs hépatiques aux lipoparticules LDL et donc une augmentation leur catabolisme. Les résines chélatrices des acides biliaires permettent une baisse de l’ordre de 15-20% du LDL-C, mais sont responsables d’une augmentation des TG. La baisse du LDL-C et l’augmentation des TG sont dose-dépendant. L’association résine-statine est additive sur la baisse du LDL-C. La cholestyramine est indiquée dans l’hypercholestérolémie pure. Il s’agit d’un traitement hypocholestérolémiant de troisième intention qui a les mêmes indications que l’ezetimibe, mais qui est souvent mal toléré (hypertriglycéridémie, douleurs abdominales et constipation, modifications de l’absorption des médicaments) : en association aux statines si le LDL-C n’est pas à l’objectif malgré un traitement par statine maximal toléré. Il est indiqué en monothérapie en cas de contre-indication ou d’intolérance majeure aux statines.

Les inhibiteurs de PCSK9 :
Après avoir été approuvés par les agences du médicament américaine (FDA) et européenne (EMA) en 2015, les anticorps anti-PCSK9 sont disponibles dans de nombreux pays, en Europe depuis 2015 et en France depuis 2018. Ils représentent une classe thérapeutique très efficace dans la baisse du LDL-C avec un bon profil de sécurité et de tolérance selon les données actuelles. Le traitement par anticorps monoclonaux anti-PCSK9 permet une baisse importante de 45 à 65% du LDL-C, dépendante du taux initial de LDL-C et du statut génétique de l’hypercholestérolémie familiale (la baisse est moindre dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote voire nulle dans les formes où il n’y a pas du tout de récepteur au LDL) (19). Au-delà de cette baisse très importante du LDL-C, les anticorps anti-PCSK9 ont un effet d’élévation du HDL-C (entre +6 à 7%), de baisse de la Lp(a) (autour de 25%) ainsi qu’une baisse des triglycérides variable selon les études (18).
Les 2 anticorps monoclonaux anti-PCSK9 ayant récemment obtenus une indication de remboursement en France sont l’alirocumab (Praluent®) et l’evolocumab (Répatha®). Ce sont 2 anticorps entièrement humains, dirigés contre la protéine « proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 » (PCSK9) impliquée dans le catabolisme du récepteur hépatique aux lipoparticules LDL et VLDL (LDL-R). La protéine PCSK9 existe sous forme intracellulaire et circulante et active la dégradation du LDL-R. En inhibant PCSK9, l’alirocumab et l’evolocumab entrainent une augmentation du nombre de LDL-R à la surface des hépatocytes et donc augmentent le catabolisme des lipoparticules LDL mais aussi des VLDL.

En France, l’alirocumab (Praluent®) est remboursé pour :

• Les patients avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote, à partir de 18 ans, en indication de LDL-aphérèse (LDL-c>3 g/l en prévention primaire ou >2 g/L en prévention secondaire sous traitement hypolipémiant maximal toléré comprenant une statine et de l’ezetimibe ou de la cholestyramine).
• Les patients en post-SCA^? < 12 mois, si leur taux de LDL-C reste > 0,7 g/L sous traitement hypolipidémiant maximal toléré comprenant au moins une statine et de l’ezetimibe ou de la cholestyramine.
• Depuis fin 2021, l’alirocumab est remboursé dans la même indication post-SCA < 1 an chez les patients ne tolérant pas les statines et/ou l’ezetimibe (la définition de la non tolérance n’est pas encore claire, mais devrait se clarifier en 2023).

L’evolocumab (Répatha®) est remboursé pour :

• Les patients avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote, à partir de 18 ans, en indication de LDL-aphérèse (LDL-c>3 g/l en prévention primaire ou >2 g/L en prévention secondaire sous traitement hypolipémiant maximal toléré).
• Les patients avec hypercholestérolémie familiale homozygote à partir de 12 ans.
• Les patients en prévention secondaire (attention à la définition stricte : IDM, AVC, AOMI) avec un LDL-C qui reste > 0,7 g/L sous traitement hypolipidémiant maximal toléré comprenant au moins une statine et de l’ezetimibe ou de la cholestyramine.

Les anticorps anti-PCSK9 sont contre-indiqués en cas de grossesse, d’allaitement et d’hypersensibilité au produit. La prescription initiale annuelle est réservée aux spécialistes en cardiologie, en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne et, depuis récemment, aux neurologues et médecins vasculaires. La prescription est soumise à une demande d’entente préalable au médecin conseil de la Sécurité Sociale (ordonnances spécifiques CERFA ou compte AMELI PRO pour les médecins libéraux). Ils sont administrés par voie sous-cutanée tous les 14 jours ou tous les mois. Les anticorps anti-PCSK9 sont très bien tolérés. Les effets secondaires les plus fréquents sont des réactions au point d’injection, un prurit ou des symptômes des voies aériennes supérieures (19). De rares cas d’hypersensibilité ou d’urticaire ont été décrits. Il n’y a pas de surveillance particulière préconisée hormis la tolérance clinique et l’efficacité du traitement.

3.3 Traitements anti-hypertenseurs et risque de dyslipidémie

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le taux de LDL-C mais de façon transitoire (souvent les premiers mois de traitement). Les béta-bloqueurs peuvent entraîner une prise de poids avec une baisse du HDL-C et une augmentation des TG, mais ces effets sont modestes et leur conséquence clinique n’est pas démontrée.

3.4 Traitements hypolipémiants et risque d’HTA

Dans l’ensemble des essais cliniques avec les statines, il ne semble pas y avoir un effet des statines (ou de la baisse du cholestérol) sur la pression artérielle.