01 - Les antihypertenseurs "déclassés"

1. Les plus modernes : les inhibiteurs directs de la rénine (IDR^?)

L’IDR aliskiren est approuvé dans plusieurs pays pour le traitement de l’hypertension artérielle. Malgré une absorption et biodisponibilité limitées (3%), l’aliskiren est efficace en raison d’une solubilité aqueuse élevée, d’une haute spécificité pour le site enzymatique actif de la rénine et enfin une durée de vie prolongée (40h) en raison d’un métabolisme faible (Brown 2008). D’autres IDR sont en cours d’investigation (Krop 2013).

Figure 1 : Structure chimique des IDR en cours de développement

1.2 Mécanismes d’action

L’appareil juxta-glomérulaire rénal sécrète la prorénine qui est convertie enzymatiquement en rénine active, principalement dans le rein. La rétine clive l’angiotensine I (10 aa) de son substrat protéique l’angiotensinogène circulant, d’origine hépatique. L’aliskiren bloque le site catalytique de la rénine, réduisant la formation d’angiotensine I et la formation d’angiotensine II, ce qui abaisse la pression artérielle.

Figure 2 : Libération de rénine dans l’appareil juxtaglomérulaire. Les cellules juxtaglomérulaires pariétales de l’artériole afférente glomérulaire, sécrètent la rénine dans la lumière artériolaire et la lymphe rénale. Les récepteurs au stretch, les terminaisons sympathiques juxtaglomérulaires et la composition du fluide tubulaire atteignant la macula densa, contribuent tous à la régulation de la sécrétion de rénine.

Figure 3 :Le système rénine-angiotensine et ses 3 sites potentiels d’inhibition : blocage de la rénine, blocage de la conversion de l’enzyme de conversion et blocage du récepteur AT1 de l’angiotensine II. La conversion de l’angiotensinogène hépatique en angiotensine I par la rénine, est l’étape limitante du système et donc un point logique d’action pharmacologique.

La diminution des concentrations circulantes d’angiotensine II enlève le rétrocontrôle sur la sécrétion de prorénine de l’appareil juxta-glomérulaire, si bien que les concentrations de prorénine et de rénine active sont fortement augmentées. La baisse tensionnelle est une conséquence de l’inhibition du site catalytique de la protéine et de la rénine. On sait maintenant que la prorénine peut se fixer à des récepteurs spécifiques présents dans divers tissus, où elle exerce des effets profibrosants, sans interférence de l’aliskiren (Schefe 2008).

Efficacité antihypertensive

L’aliskiren abaisse la pression artérielle aussi bien qu’un ARA2^? et baisse la protéinurie dans la néphropathie diabétique (Persson 2011). Il faut cependant noter que les patients diabétiques ont des concentrations élevées de prorénine (Luetscher 1985). Il pourrait y avoir un avantage particulier pour les IDR dans le traitement des patients diabétiques. L’efficacité d’aliskiren semble aussi marquée chez les patients obèses, peut-être en rapport avec une inhibition marquée du SRA^? adipocytaire.

Figure 4 : Efficacité antihypertensive de l’aliskiren comparée à d’autres bloqueurs du SRA - Données en MAPA^? sur 24h

Effets indésirables

Les IDR sont responsables d’une augmentation modérée et réversible de la créatine plasmatique et de la kaliémie de façon analogue aux ARA2 et aux IEC^? (Gao 2011). L’EI le plus significatif est la diarrhée qui est dose-dépendante. Comme les IEC et les ARA2, les IDR sont contre-indiqués dans la grossesse.

Place dans le traitement de l’hypertension

Aliskiren a été accueilli avec beaucoup d’enthousiasme, étant la seule nouvelle classe d’antihypertenseur développée dans la dernière décennie. Malgré une efficacité indiscutable, la prudence reste de mise, en attendant des données sur la morbi-mortalité cardiovasculaire. Cela s’applique encore plus au double blocage (IDR + IEC ou ARA2) qui expose à l’hyperkaliémie et à l’insuffisance rénale fonctionnelle (Birkenhager 2007). La combinaison de 2 bloqueurs du SRA est maintenant contre-indiquée en France dans l’HTA^? essentielle.

2. Les plus anciens : les antihypertenseurs centraux

Parmi les agents bloqueurs adrénergiques actuellement utilisés dans le traitement de l’HTA, certains agissent sur les récepteurs a2 pour inhiber l’activité sympathique ; d’autres bloquent les neurones sympathiques post-ganglionnaires, d’autres encore bloquent les adrénorécepteurs a ou b sur les organes cibles.

2.1 Agonistes centraux

Les agents centraux stimulent les récepteurs a2-adrénergiques qui sont sympatho-inhibiteurs (Vongpatanasin 2011). Certains sont sélectifs, alors que la clonidine stimule aussi les récepteurs centraux aux imidazolines. Ces produits ont des effets pharmacologiques bien définis :
— une baisse marquée de l’activité sympathique, reflétée par la baisse de la noradrénaline,
— une réduction de la capacité du réflexe barorécepteur à compenser une baisse de PA^?, expliquant la bradycardie relative et la tendance à l’hypotension orthostatique,
— une réduction modeste de la résistance périphérique et du débit cardiaque,
— une baisse de la libération de rénine,
— tendance à la rétention hydrosodée,
— maintien d’un débit sanguin rénal malgré la baisse tensionnelle,
— des effets indésirables habituels comportant sédation, troubles de la vigilance et sécheresse de bouche

Méthyldopa (Aldomet®)

Autrefois très populaire, la méthyl-dopa est pratiquement exclusivement utilisée dans le traitement de l’hypertension gravidique. La méthyl-dopa est un dérivé méthylé de la dopa, le précurseur naturel de la dopamine et de la noradrénaline. Son mode d’action est lié à la formation de méthyl-noradrénaline qui est un agoniste puissant des récepteurs adrénergiques dans le système nerveux central (van Zwieten 1999).

Efficacité antihypertensive
La PA baisse environ 4 h après une dose orale de méthyldopa et l’effet persiste jusqu’à 24 h. Chez la plupart des patients, la dose initiale est de 250 mg x 2 par jour, dose qui peut être augmentée progressivement jusqu’à un maximum de 3,0 grammes (en 2 prises). Chez les patients en insuffisance rénale, le dosage doit être diminué de moitié.

Effets indésirables
Divers effets auto-immuns sont possibles avec la méthyl-dopa (fièvre, insuffisance hépatique par hépatite chronique active, anémie hémolytique auto-immune), en principe réversibles à l’arrêt du médicament. Les troubles de la performance psychomotrice sont très fréquents, ce qui fait que les autres autres agonistes centraux doivent être préférés à la méthyl-dopa.

Guanfacine (n’est plus commercialisée en France)

La guanfacine, une autre agoniste a2-central entre dans le cerveau plus lentement et possède un effet antihypertenseur plus prolongé que la guanbenz, permettant une prise unique quotidienne et peut être moins d’effets centraux (Lewin 1990). Le syndrome de sevrage est moins fréquent qu’avec la clonidine.Ces caractéristiques en font l’agent le plus intéressant des a2-agonistes centraux purs.

Clonidine (Catapressan ®)

La clonidine agit au niveau central sur les récepteurs a2 et les récepteurs aux imidazolines. Après prise orale, la PA commence à baisser dans les 30 minutes, avec un pic d’action entre 2 et 4 heures. La durée d’action est de 8 à 12 heures, si bien que 3 prises par jour sont nécessaires. La dose initiale est de 0,075 mg et peut être augmentée au maximum à 1,2 mg/j. Une préparation transdermique (patch de 0,1, 0,2 et 0,3 mg) est disponible qui permet de délivrer la clonidine en continu pendant 7 jours, avec moins d’effets secondaires que la voie orale, au prix parfois d’une irritation cutanée. Un syndrome de sevrage est aussi possible à l’arrêt.

Effets indésirables
La clonidine partage les 2 EI les plus fréquents, sédation et bouche sèche avec la méthyle-dopa mais pas les complications hépatiques et hématologiques auto-immunes. Une dépression de la fonction sinusale et atrioventroculaire est fréquente et des cas de bradycardies sévères ont été rapportés (Byrd 1988).

Rebond et syndrome de sevrage
Si un antihypertenseur est arrêté, plusieurs formes de syndrome de sevrage peuvent survenir :
— un retour progressif asymptomatique à la PA avant traitement, situation la plus fréquente,
— un rebond de la PA avec des symptômes et des signes d’hyperactivité sympathique,
— un « overshoot » avec rebond au dessus des valeurs de départ,
Ce dernier type de syndrome de sevrage est plus fréquent avec la clonidine (Neusy 1989), et reflète le retour rapide de la sécrétion de catécholamines refrénée pendant le traitement. Les patients recevant une combinaison de clonidine et d’a1-bloqueurs sont particulièrement susceptibles à cette forme de sevrage si la clonidine est arrêtée mais l’a1-bloqueur continué (Lilja 1982). Lorsqu’un syndrome de sevrage survient, la clonidine doit être reprise immédiatement et les symptômes disparaissent rapidement.

D’autres usages de la clonidine ont été rapportés :
— le traitement du syndrome des jambes sans repos (Wagner 1996),
— le sevrage en opiacés (Bond 1986)
— les flush post ménopausiques (Pandya 2000)
— les diarrhées de la neuropathie diabétique (Fedorak 1985)
L’utilisation de la clonidine en situation préopératoire est considérée comme dangereuse (Devereaux 2014).

2.2 Agonistes des récepteurs aux imidazolines

Disponibles en Europe mais pas aux EU, la moxonidine (Physiciens®) et la rilmenidine (Hyperium®) sont 2 agents d’action centrale dont le site d’action principal est le récepteur aux imidazolines présent dans la zone medulla oblongata rostrale (van Zwieten 1999). Ces produits réduisent efficacement l’activité sympathique (Esler et al., 2004) avec moins de sédation et de bouche sèche que la clonidine.

La rilmenidine est une oxazoline à propriétés antihypertensives, agissantt à la fois sur les structures vasomotrices bulbaires et en périphérie. La rilménidine possède une sélectivité plus grande pour les récepteurs au "imidazolines" que pour les alpha-2 adrénorécepteurs cérébraux, ce qui le différencie des alpha-2 agonistes de référence. Cette dissociation entre l’activité antihypertensive et les effets neuropharmacologiques est confirmée chez l’homme. La rilménidine exerce une activité antihypertensive dose-dépendante sur la pression artérielle systolique et diastolique en position couchée et debout.
— A la dose de 1 mg par jour, les études à double insu contre placebo ont montré que la rilménidine ne modifie pas les tests de vigilance ; l’incidence^? des effets latéraux (somnolence, sécheresse de bouche, constipation) ne diffère pas de celle du placebo.
— A la dose de 2 mg par jour, les études à double insu centre alpha 2 agoniste de référence administré à dose équihypotensive ont montré que l’incidence de ces effets latéraux est significativement inférieure en intensité et en fréquence sous rilménidine.
La rilménidine aux doses thérapeutiques respecte la fonction cardiaque, n’entraîne pas de rétention hydrosodée et ne perturbe pas l’équilibre métabolique. La rilménidine reste contre-indiquée dans les états dépressifs sévère, dans les insuffisances rénales sévères de stade G5. Elle fait l’objet de précautions d’emploi avec les médicaments connus pour alonger le QT et semble potentiellement responsable de syndrome de sevrage en cas d’arrêt brutal

2.3 Adrénolytique périphérique : réserpine (Tensionorme®, en combinaison avec du bendrofluméthiazine)

La réserpine a été historiquement le premier antihypertenseur pharmacologique mais son utilisation est quasi-abandonnée en raison d’une efficacité médiocre (–3/5 mmHg en monothérapie) (Veterans Administration Cooperative Study, 1962) et de nombreux effets indésirables, notamment dépression à forte dose et impuissance. La réserpine, un des nombreux alkaloïdes de Rauwolfia serpentina, bloque le transport de la noradrénaline dans ses granules de stockage si bien qu’il y a moins de neurotransmetteurs disponibles lors de la stimulation sympathique, ce qui réduit la résistance périphérique. Les catécholamines sont aussi déplétées dans le cerveau, ce qui rend compte de l’effet sédatif et pro-dépresseur du produit mais aussi dans le myocarde, ce qui réduit la fréquence et le débit cardiaque

3. Les plus controversés, les a1-bloqueurs périphériques

Les a1-bloqueurs périphériques ont une utilisation limitée, depuis la mise en évidence d’une augmentation du risque^? d’insuffisance cardiaque dans l’étude ALLHAT (ALLHAT Officers, 2000), et sont prescrits principalement pour améliorer les symptômes du prostatisme. La doxazosine a été utilisée avec succès dans l’étude ASCOT, sans excès d’insuffisance cardiaque (Chapman 2008).

3.1 Mode d’action

Les bloqueurs alpha non sélectifs, phénoxybenzamine et phentolamine (Regitine® injectable), sont utilisés presque exclusivement dans le traitement du phéochromocytome et des surdosages en cocaine car ils sont peu efficaces dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Prazosine (Minipress®, Alpress®), doxazosine (Zoxan LP®), et terazosine (Hytrine®, Dysalpha®) agissent comme des antagonistes compétitifs des récepteurs a1 post-synaptiques. Ces agents bloquent l’activation des récepteurs post-synaptiques a1 par les catécholamines neuronales ou circulantes, réduisent la résistance périphérique sans modification du débit cardiaque. Les récepteurs présynaptiques a2 restent ouverts, capables de lier les neurotransmetteurs, ce qui inhibe la libération supplémentaire de noradrénaline par un effet de rétrocontrôle négatif direct. Cette inhibition de la libération de noradrenaline explique la moindre fréquence de tachycardie, d’augmentation du débit cardiaque et d’augmentation de la rénine observées avec les agents qui bloquent à la fois les récepteurs présynaptiques et les récepteurs a1-postsynaptiques (e.g., phentolamine). Malgré ce blocage sélectif, les réponses au stress et à l’exercice ne sont pas affectées, et le réflexe du barorécepteur reste actif. Les a1-bloqueurs vasorelaxent aussi les veines y compris viscérales. Le pooling de sang dans les viscères explique la fréquence des hypotensions à la première dose observée, avec la prazosine, d’action rapide (Saxena & Bolt, 1986). La rétention hydrosodée est fréquente parce que la rénine et l’aldostérone sont moins abaissées qu’avec d’autres agents adrénolytiques.

Figure 5 : Mécanismes d’action des a1-bloqueurs périphériques

La prazosine est rapidement absorbée, avec un pic plasmatique maximal à 2 heures, et une demi-vie d’environ 3 heures. La terazosine et la doxazosine sont moins liposolubles et ont une affinité deux fois moindre pour les récepteurs a1. Ils provoquent ainsi une baisse plus progressive et moins profonde de la PA, en particulier en orthostatisme. L’efficacité antihypertensive de la doxazosine et de la terazosine est équivalente à celle des diurétiques, beta-bloqueurs, IEC et BCC^? (Achari 2000).

Bien que les a1-bloqueurs présentent un profil d’efficacité et de tolérance favorable (pas d’effet sur les lipides ou le métabolisme glucidique), leur évaluation formelle dans le cadre de l’essai ALLHAT n’a pas été positive. La branche doxazosine de cet essai a été arrêtée prématurément pour « futilité » c’est-à-dire l’impossibilité, même si l’étude avait été poursuivie, de démonter une supériorité de la doxazosine sur son comparateur la chlorthalidone. La PA est restée en moyenne 2 à 3 mmHg supérieure aux valeurs du bras chlorthalidone.

De plus, les patients recevant la doxazosine ont manifesté davantage de complications cardiovasculaires, essentiellement des épisodes d’insuffisance cardiaque de novo (insuffisance cardiaque à fraction d’éjection conservée ou abaissée). Ces résultats sont à l’origine de la relégation de la doxazosine et par extension des a1-bloqueurs comme agents antihypertenseurs de 4 ou 5ème ligne. Il faut cependant noter que dans ALLHAT, la coprescription de doxazosine et d’un diurétique n’était pas autorisée (bras comparateur), contrairement à ce qui se ferait en pratique quotidienne. Il semble donc raisonnable de pouvoir utiliser un a1-bloqueur associé à un diurétique chez un patient âgé atteint de prostatisme sur HBP.

Figure 6 : Effets comparés d’un a1-bloqueur et d’un diurétique dans l’essai ALLHAT.

Dans l’essai ASCOT, la doxazosine a permis de contrôler efficacement l’hypertension de patients résistants à 2 ou plus autres agents (Chapman 2008). La dose initiale est de 1 mg et doit être augmentée prudemment pour atteindre la cible tensionnelle souhaitée, avec une dose maximale de 20 mg. Les a1-bloqueurs peuvent être administrés le soir au coucher, pour minimiser les risques d’hypotension orthostatique et augmenter la baisse tensionnelle nocturne et du petit matin, qui sont associées à un excès d’événements cardiovasculaires (Matsui 2008). Attention cependant aux patients âgés prostatiques qui peuvent être amenés à se lever plusieurs fois la nuit et sont donc exposés aux chutes. L’hypotension orthostatique des a1-bloqueurs est fortement potentialisée par la coprescription de BCC (++).

3.2 Effet sur la dysurie

Doxazosine, tamsulosine (Josir®, Mecir®, Omix®, Omexel®), et terazosine sont remarquablement efficaces sur la dysurie provoquée par l’hypertrophie bénigne de la prostate. La combinaison de doxazosine et de l’inhibiteur de la 5-reductase finasteride réduit la progression clinique de l’HBP plus efficacement que chacun des produits isolément (McConnell 2003). Dans l’essai TOMHS comparant chacune des 5 classes d’antihypertenseurs, seule la doxazosine a réduit l’incidence de l’impuissance en dessous de celle du placebo (Grimm 1997).

L’expérience tirée de ALLHAT suggère la nécessité de combiner un diurétique avec l’a1-bloqueur dans le traitement de l’hypertension, particulièrement chez les patients avec une HVG^? ou d’autres facteurs de risque d’insuffisance cardiaque (Matsui 2008). Les a1-bloqueurs sont des agents additionnels utiles en cas d’hypertension résistante et le traitement initial préféré en cas de prostatisme. Les principaux EI sont l’hypotension orthostatique 30 à 90 minutes après la prise orale, observée plus particulièrement chez les patients hypovolémiques (diurétiques) ou vasodilatés (BCC) recevant la prazosine d’action rapide. Chez les femmes, une incontinence urinaire peut être observée avec les a1-bloqueurs (Marshall 1996).

En France, seules les formes de prazosine (Minipress®, et sa forme retard Alpress®) ont une indication dans le traitement de l’hypertension artérielle. La doxazosine et la térazosine sont en principe indiquées dans la dysurie de l’HBP.

3.2 Urapidil (Eupressyl®)

L’urapidil est un vasodilatateur agissant par l’intermédiaire du blocage des récepteurs alpha 1 adrénergiques périphériques post-synaptiques et par un effet sur la régulation centrale de la pression artérielle et du tonus sympathique par une inhibition des récepteurs alpha 1-adrénergiques et une stimulation des récepteurs 5HT1A sérotoninergiques. Chez l’hypertendu, ces effets se traduisant par une diminution rapides des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus, en position debout, au repos et à l’effort sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est secondaire à la réduction des résistances totales périphériques (par exemple au niveau rénal où le débit augmente) sans modification du débit cardiaque. Les sécrétions de rénine et d’aldostérone ne sont pas augmentées. Il n’a pas été observé d’effet de première dose, ni de tachyphylaxie, ni de phénomène de rebond. Au cours des études, l’urapidil n’a pas modifié l’équilibre hydroélectrolytique, le métabolisme des lipides, la tolérance aux hydrates de carbone, les fonctions hépatiques et rénales et (ou) les constantes hématologiques. Des études effectuées en neurochirurgie ont mis en évidence l’absence d’élévation de la pression intracrânienne et le respect des paramètres hémodynamiques intracrâniens lors de l’administration de l’urapidil IV.

En France, et en raison de la disponibilité d’une forme injectable IV, l’urapidil a une AMM dans les urgences hypertensives. Il est indiqué dans l’hypertension accompagnée d’une atteinte viscérale menaçant le pronostic vital à très court terme (urgence hypertensive) notamment lors de l’HTA maligne, de l’encéphalopathie hypertensive, de la dissection aortique, de la décompensation ventriculaire gauche avec œdème pulmonaire. En milieu d’anesthésie, l’urapidil est indiqué en cas d’hypotension contrôlée, et d’hypertension en période péri-opératoire.

4. Les moins bien validés : les vasodilatateurs directs

Tous ces médicaments ont en commun un effet vasodilatateur sur le muscle vasculaire lisse, indépendamment d’un blocage hormonal, de l’entrée de calcium intracellulaire ou du blocage des récepteurs a1-périphériques. L’effet vasodilatateur varie fortement en terme de puissance, de mode d’action et d’effet relatif sur les artères et les veines.

4.1 Hydralazine

L’hydralazine est une substance ancienne (1950) qui agit en relaxant directement le muscle lisse des parois artériolaires et plus dans les vaisseaux résistifs que capacitifs, entrainant une baisse des résistances périphériques et de la pression artérielle (Saxena 1986). Cette vasodilatation périphérique est responsable d’une activation sympathique réflexe qui augmente la fréquence cardiaque, le débit cardiaque, la sécrétion de rénine et la rétention sodée (Lin 1983). Ce produit doit donc être administré conjointement avec une béta-bloqueur et un diurétique. La dose initiale est de 25 mg x 2 par jour jusqu’à un maximum de 200 mg/j, des doses supérieures augmentant le risque de syndromes lupus-like induits et parce qu’il n’y a plus guère d’effet supplémentaire.
L’hydralazine est approuvée dans l’hypertension gravidique et peut être associée aux dérivés nitrés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chez les sujets noirs (Cohn 2011). L’inactivation de l’hydralazine se fait par acétylation hépatique par l’enzyme N-acetyltransferase. L’activité de cette enzyme est déterminée génétiquement et les acétyleurs rapides ont besoin de plus fortes doses que les acétyleurs lents pour un même effet antihypertenseur (Ramsay 1984). Les patients acétyleurs lents sont plus à risque de syndrome lupus-like, probablement parce qu’ils sont exposés plus longtemps à l’effet du produit.

Les principaux effets indésirables sont :
— Céphalées, flush et tachycardie liés à l’activation sympathique. Ce produit doit être administré avec précaution chez le patients coronarien et doit être évité chez les patients avec une dissection de l’aorte ou une hémorragie cérébrale récente, en raison de l’augmentation du débit cardiaque et du débit sanguin cérébral
— Le syndrome lupus-like se manifeste par une réaction fébrile précoce ressemblant à la maladie sérique et tardivement à un syndrome d’allure lupique. Ce syndrome est dose-dépendant et les symptômes s’arrêtent toujours et complètement lorsque le produit est diminué ou arrêté. Quelques rares cas de vascularites à ANCA ont été récemment rapportées.
— D’autres EI sont non spécifiques, anorexie, nausées, diarrhée et plus rarement paresthésie, crampes.

En France, l’hydralazine n’est pas commercialisée telle quelle mais sous la forme d’un dérivé, la dihydralazine (Nepressol®). Il s’agit d’une forme injectable hospitalière, indiquée uniquement dans le traitement de certaines formes de pré-éclampsies graves

4.2 Minoxidil

Le minoxidil (Lonoten®, comprimés à 5 et 10 mg) est un vasodilatateur plus puissant que l’hydralazine, utilisé le plus souvent dans les formes d’hypertension artérielle résistante, associées à une insuffisance rénale. Le minoxidil induit une vasodilatation du muscle lisse vasculaire en ouvrant des canaux potassium ATP-dépendants, un mécanisme assez unique mais proche de celui du nicorandil (Ito et al., 2004).

Le minoxidil étant plus puissant et d’action plus prolongée que l’hydralazine, il en partage les inconvénients d’une vasodilatation et d’une rétention sodée qui imposent la coadministration d’un béta-bloqueur et d’un diurétique puissant. Dans ces conditions d’utilisation, le minoxidil permet de contrôler environ 75% des individus avec une hypertension résistante (Sica, 2004b). La demi-vie est d’environ 4 heures mais l’effet pharmacodynamique est beaucoup plus long durant jusqu’à plusieurs jours. Il peut être administré en 1 prise par jour, de 5 mg à 80 mg/j. Une diminution des doses peut être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou dialysés. En France, l’indication retenue est l’hypertension artérielle résistante.

Les EI les plus fréquents : observé chez près de 80% des patients, l’hirsutisme (hyperpilosité généralisée) apparemment lié à la vasodilatation locale cutanée et pas à des effets hormonaux. Cette hyperpilosité disparaît progressivement à l’arrêt du médicament (Kidwai 1992). Des épanchements péricardiques sont observés chez 3 à 5% des patients, et sont liés à la rétention hydrosodée chez les patients insuffisamment diurétiqués (Martin 1980).

4.3 Nitrates

Les dérivés nitrés, nitroglycérine ou nitrate isosorbide oral (Willmot et al., 2006), peuvent être utilisés comme agents antihyperteneurs, en raison de leurs propriétés vasodilatatrices liées à un effet endothélial (donneurs de NO).

Figure 7 : Mécanismes de l’effet vasodilatateur des nitrates

Dans une étude pilote, Stokes et al. (2005) ont montré que le nitrate d’isosorbide pouvait réduire la PAS^? d’environ 16 mmHg, sans effet sur la PA diastolique chez 16 patients âgés avec une hypertension systolique résistante. La pression pulsée a baissé de 13 mmHg et l’index d’augmentation, une mesure de l’onde de réflexion, a baissé de 25%. Il n’y a pas eu de tolérance remarquée. Malgré le caractère attractif d’une telle approche dans le traitement de l’hypertension systolique, l’absence de sponsor commercial pour monter un essai avec un médicament génériqué rend peu probable la validation de ce produit dans l’indication hypertension artérielle.

4.4 Nitroprussiate sodique

Comme les dérivés nitrés, le nitroprussiate est un vasodilatateur du muscle lisse vasculaire par un effet donneur de NO. A la différence des nitrés qui agissent sur les veines, les artères conductrices et les petites artères qui influencent les ondes réfléchies, le nitroprussiate possède une action équilibrée sur les veines mais aussi les artérioles, réduisant la résistance périphérique

Le nitroprussiate est uniquement disponible en préparation intraveineuse et utilisé dans le contexte de l’urgence hypertensive, notamment dans l’insuffisance cardiaque. Le nitroprussiate est rapidement et constamment actif et sa demi vie courte permet une titration précise et donc de stabiliser la pression artérielle au niveau souhaité. La dose initiale est de 20 µg/min qui peut être doublée toutes les 5 minutes jusqu’à ce que la pression artérielle soit abaissée ou que les signes d’insuffisance cardiaque s’amendent.

Céphalées et nausées sont des EI fréquents mais le risque le plus important est lié à l’accumulation de cyanure toxique qui impose l’arrêt de la perfusion. Les taux sanguins de thiocyanates doivent être monitorés pour dépister la toxicité potentielle du cyanure mais celle-ci est rare si le débit de perfusion reste < 200 µg/min et si la durée d’utilisation est < 48 h.