01b - Controverse : faut-il utiliser les BB en 1ère intention dans le traitement de l’HTA essentielle ?

1. Les années 60 : le triomphe de la pharmacologie moderne

Les bêta-bloqueurs n’ont initialement pas été développés pour le traitement de l’hypertension artérielle (HTA). Le premier bêta-bloqueur commercialisé, le propranolol, a vu le jour à la fin des années 60 et n’a reçu une indication officielle dans l’HTA qu’au milieu des années 70. À cette époque, leur mécanisme d’action antihypertenseur était imparfaitement compris : on supposait que la baisse de pression artérielle était principalement due à la réduction du débit cardiaque. Ce n’est que plus tard qu’il a été établi que leur effet tensionnel à long terme reposait essentiellement sur l’inhibition de la sécrétion de rénine [Katsurada 2023].

Le propranolol a été largement utilisé en Europe, souvent à fortes doses, car il était considéré comme bien toléré et efficace. Plusieurs essais ont alors évalué son efficacité comparativement aux diurétiques thiazidiques, notamment les deux essais du MRC (Medical Research Council) et les études suédoises HAPPHY (Heart Attack Primary Prevention of Hypertension) et MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensive Patients). Ces études ont suggéré une efficacité équivalente aux diurétiques, alors que ceux-ci étaient administrés à des doses bien plus élevées qu’aujourd’hui (hydrochlorothiazide 50-100 mg/j), entraînant des effets métaboliques délétères importants [Mancia 2023].

Ainsi, dans les années 70-80, les bêta-bloqueurs se sont imposés comme une alternative crédible aux diurétiques pour le traitement de l’HTA, justifiant leur place de premier plan dans les recommandations.

2. Fin des années 90 : le doute s’installe...

À la fin des années 90, plusieurs méta-analyses mettent en évidence une efficacité moindre des bêta-bloqueurs dans la prévention des événements cardiovasculaires par rapport aux autres classes d’antihypertenseurs, notamment les bloqueurs des canaux calcium et les inhibiteurs du système rénine-angiotensine. Leur impact métabolique défavorable (prise de poids, hypertriglycéridémie, diabète de novo) commence à être mieux documenté et inquiète la communauté scientifique [Thomopoulos 2020].

Malgré ces doutes, les recommandations internationales de l’époque (JNC7 2003, ESH 2003, ANAES 2005) maintiennent les bêta-bloqueurs parmi les cinq options de traitement initial de l’HTA. Ils restent également privilégiés dans certaines indications spécifiques, telles que l’association de l’HTA à une pathologie cardiaque sous-jacente (angor, post-infarctus, insuffisance cardiaque chronique stable, arythmies).

3. 2005-2007 : le coup de grâce...

En 2005, une méta-analyse de 13 essais randomisés sur l’HTA, publiée par Lindholm dans The Lancet, démontre que l’aténolol, principal bêta-bloqueur étudié, est significativement moins efficace que les autres classes thérapeutiques, notamment pour la prévention des AVC [Lindholm 2005].

Figure 1 : Effet des bêta-bloqueurs par comparaison au placebo

Figure 2 : Effets des bêta-bloqueurs par rapport aux autres classes d’antihypertenseurs

Ces conclusions sont renforcées par une méta-analyse Cochrane de 2007, incluant 91 561 patients et comparant les bêta-bloqueurs au placebo ainsi qu’aux autres classes thérapeutiques :

• Le risque d’AVC est plus élevé sous bêta-bloqueurs que sous bloqueurs des canaux calciques.

• Leur efficacité globale est inférieure à celle des inhibiteurs du système rénine-angiotensine pour la réduction des événements cardiovasculaires.

• Les effets secondaires entraînent un taux d’arrêt du traitement plus élevé que pour les autres classes antihypertensives. Cette accumulation de données pousse plusieurs instances, dont la British Hypertension Society (BHS) et le NICE en 2011, à rétrograder les bêta-bloqueurs en 4ème intention pour l’HTA essentielle non compliquée.

Il persiste cependant certaines limites à ces nouvelles interprétations des essais et aux recommandations de la BHS.

1. Tout d’abord, l’ensemble des données repose quasi exclusivement sur l’aténolol, le plus souvent utilisé à la dose de 50 mg par jour en une prise. À cette dose, la durée d’action et donc la couverture antihypertensive ne sont pas optimales chez certains individus, entraînant des fluctuations tensionnelles susceptibles d’expliquer en partie l’inefficacité relative observée dans certains essais cliniques [Thomopoulos 2020].

2. Les bêta-bloqueurs ne diminuent pas la pression aortique centrale de la même façon que d’autres antihypertenseurs. Ceci est relié à la réduction de la fréquence cardiaque et à l’augmentation de la contribution des ondes réfléchies sur la pression aortique centrale. Cet effet a été récemment démontré dans l’étude Conduit Artery Function Evaluation (étude CAFE), une étude ancillaire de l’étude ASCOT dans laquelle, malgré des pressions artérielles systoliques identiques au niveau du bras entre les traitements (aténolol ± thiazide versus amlodipine ± périndopril, une réduction significative de la pression aortique centrale a été observée avec le groupe amlodipine-périndopril par comparaison au groupe aténolol-thiazide. Dans cette étude, les investigateurs ont spéculé que ces différences de pression aortique centrale d’environ 4 mmHg de systolique pourraient avoir contribué aux différences sur les événements cardiovasculaires observées dans ASCOT, en faveur du groupe amlodipine-périndopril [Mancia 2024]. Admettre une telle hypothèse revient à remettre en cause le dogme selon lequel tous les antihypertenseurs sont équivalents dès lors qu’ils abaissent la pression artérielle (brachiale) de la même valeur...

3. Les bêta-bloqueurs représentent un groupe hétérogène de produits, qui varient en cardio-sélectivité pour le récepteur bêta-1. Ainsi, le métoprolol et le nébivolol sont hautement cardio-sélectifs, tandis que le carvédilol ne l’est pas. Certains bêta-bloqueurs possèdent également des propriétés vasodilatatrices, comme le carvédilol qui est aussi alpha-bloquant, et le nébivolol qui stimule la vasodilatation endothéliale via la libération de NO. Ces propriétés vasodilatatrices pourraient avoir un impact sur la pression aortique centrale, distinct des autres bêta-bloqueurs dépourvus de cet effet. Toutefois, ces bénéfices restent théoriques et n’ont pas été confirmés par des essais prospectifs randomisés de grande envergure [ESH 2023].

Malgrés ces incertitudes, la position de la BHS sera adoptée par les recommandations internationnales suivantes ... jusqu’en 2023.

4. 2023 : La résurgence des bêta-bloqueurs dans les recommandations européennes

Après avoir, en 2018, rétrogradé les bêta-bloqueurs dans le traitement initial de l’HTA, l’ESH 2023 fait volte-face et revalorise les bêta-bloqueurs, les plaçant sur un pied d’égalité avec les diurétiques thiazidiques, les inhibiteurs du système rénine-angiotensine (IEC/ARA2) et les bloqueurs des canaux calciques [ESH 2023].

Cette réhabilitation s’appuie sur plusieurs arguments :

• Une efficacité antihypertensive équivalente aux autres classes pour la réduction de la pression artérielle, principal déterminant du risque cardiovasculaire.

• Des effets protecteurs avérés sur les complications cardiovasculaires lorsqu’ils sont associés aux pathologies comme l’insuffisance cardiaque, l’infarctus du myocarde et la fibrillation atriale.

• Un bénéfice potentiel dans l’HTA associée à une activation excessive du système nerveux sympathique.

La justification principale avancée pour cette revalorisation repose sur l’argument selon lequel les bêta-bloqueurs sont souvent nécessaires pour des pathologies cardiovasculaires associées à l’HTA, permettant ainsi un traitement ciblant plusieurs affections avec un seul médicament. Cette décision a toutefois été largement critiquée.

L’un des principaux détracteurs de cette approche, Franz Messerli, souligne que la plupart des recommandations nationales et internationales maintiennent les bêta-bloqueurs comme option secondaire, uniquement en présence d’une indication spécifique. Il rappelle que, comparés aux autres classes de médicaments antihypertenseurs de première ligne, les bêta-bloqueurs sont nettement moins efficaces pour prévenir les AVC et la mortalité cardiovasculaire, et présentent un profil métabolique défavorable [Messerli 2024].

De plus, la faible adoption des recommandations préconisant la bithérapie initiale pose un risque majeur : de nombreux patients pourraient rester sous monothérapie bêta-bloquante avec une protection cardiovasculaire insuffisante [Jackson 2023]. Ainsi, la controverse demeure entière : assiste-t-on à une réhabilitation scientifique des bêta-bloqueurs ou à une décision dictée par des impératifs pratiques et une lecture biaisée des données ?

5. Position des recommandations ESC 2024 et différences avec l’ESH 2023

Les recommandations ESC 2024 adoptent une approche plus prudente et fondée sur des méta-analyses de grande envergure, maintenant les bêta-bloqueurs comme traitement de seconde intention, sauf en cas d’indication spécifique (post-infarctus, insuffisance cardiaque, fibrillation atriale). Contrairement à l’ESH 2023 qui les a replacés en première ligne, l’ESC 2024 les recommande uniquement après échec ou intolérance aux inhibiteurs du système rénine-angiotensine (IEC/ARA2), aux bloqueurs des canaux calcium (BCC) ou aux diurétiques thiazidiques.

Un point de divergence majeur concerne la bithérapie initiale. L’ESC 2024 insiste sur cette approche pour garantir un meilleur contrôle tensionnel dès le début du traitement, privilégiant les associations IEC/ARA2 + BCC ou IEC/ARA2 + diurétique thiazidique. À l’inverse, l’ESH 2023 ouvre la possibilité d’inclure d’emblée un bêta-bloqueur en première ligne, ce qui va à l’encontre des preuves montrant leur moindre efficacité dans la prévention des AVC.

Par ailleurs, l’ESC 2024 aborde les limites des bêta-bloqueurs en première ligne en soulignant leur impact défavorable sur le métabolisme glucidique et lipidique, avec un risque accru de diabète de novo et d’intolérance au glucose, confirmant ainsi les résultats de nombreuses études précédentes. Ce constat justifie leur usage restrictif, contrairement à la revalorisation généralisée opérée par l’ESH 2023.

Enfin, l’ESC 2024 réaffirme la nécessité d’une approche personnalisée, recommandant les bêta-bloqueurs de troisième génération (nébivolol, carvédilol) pour des patients à risque métabolique élevé. Cette distinction n’est pas explicitement mentionnée dans l’ESH 2023, qui traite les bêta-bloqueurs comme un groupe homogène. Ainsi, la position plus conservatrice de l’ESC 2024 vise à limiter l’usage des bêta-bloqueurs aux indications pour lesquelles ils ont prouvé un bénéfice clinique, tandis que l’ESH 2023 les réintègre en première ligne malgré une absence de nouvelles preuves solides justifiant ce choix.

6. Conclusion : une controverse toujours d’actualité

Le retour des bêta-bloqueurs en tant qu’option de première ligne dans l’HTA est un des changements majeurs des recommandations ESH/ESC récentes. Si leur place reste indiscutable dans certaines indications (post-infarctus, insuffisance cardiaque, fibrillation atriale), leur efficacité en monothérapie dans l’HTA essentielle est toujours débattue. Ainsi, la question reste ouverte : assistons-nous à une réhabilitation scientifique des bêta-bloqueurs ou à une décision dictée par des biais historiques et des impératifs pratiques ? Seules de nouvelles études comparatives de grande ampleur permettront de trancher définitivement cette question.

En pratique, que faut-il faire chez les patients hypertendus déjà traités par bêta-bloqueurs ?

• Pour les patients sous aténolol dont la pression artérielle n’atteint pas les cibles ou ceux ayant des facteurs métaboliques défavorables (prise de poids, troubles lipidiques) et n’ayant pas d’indication spécifique (angor, post-infarctus, insuffisance cardiaque), il est recommandé de basculer vers une autre classe thérapeutique, en accord avec les recommandations internationales récentes. L’objectif est de privilégier une bithérapie initiale de type inhibiteur du système rénine-angiotensine (IEC/ARA2) + bloqueur des canaux calcium (BCC) ou diurétique thiazidique.

• Cependant, l’arrêt des bêta-bloqueurs doit être progressif. Suite à l’étude VALUE, un changement de classe thérapeutique ne doit pas se faire brutalement pour éviter un effet de wash-out involontaire et une déstabilisation tensionnelle. L’addition progressive d’un nouvel antihypertenseur, suivie du retrait progressif du bêta-bloqueur, est la meilleure stratégie. Si un bêta-bloqueur doit être maintenu, le remplacement par un bêta-bloqueur vasodilatateur (ex. nébivolol) peut être envisagé lorsque l’indication est purement tensionnelle [ESC 2024].