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Mise à jour : 10 décembre 2024 - Mise en ligne : 3 juillet 2025, par Thierry HANNEDOUCHE
 
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Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de décès dans le monde, avec 18 millions de décès par an. Selon les directives de l’ESC? 2024, ces maladies sont étroitement liées à des facteurs de risque? modifiables, notamment l’hypertension artérielle (HTA?), qui demeure la maladie chronique la plus répandue et touche entre 25 et 30 % de la population adulte mondiale. L’HTA constitue *toujours* la principale cause de morbidité et de mortalité cardiovasculaire évitable dans le monde, causant des événements majeurs tels que l’infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux (AVC?), l’insuffisance cardiaque, la fibrillation atriale, l’insuffisance rénale chronique, les anévrismes de l’aorte abdominale et la démence [Mills 2016]. Cette corrélation directe avec ces pathologies démontre l’importance cruciale d’un contrôle adéquat de la pression artérielle, comme cela a été récemment souligné par les nouvelles recommandations ESC 2024.

Sur les 1 à 4 milliards de personnes souffrant d’HTA dans le monde, seule une personne sur sept bénéficie d’un traitement efficace et d’un contrôle tensionnel optimal. En France, malgré les efforts et les directives en vigueur, le contrôle de la pression artérielle reste insuffisant. L’étude ESTEBAN de 2018 confirme que plus de 30 % des adultes français sont hypertendus, sans amélioration significative depuis 2006. Plus préoccupant encore, la moitié des patients hypertendus ne sont pas traités, et parmi ceux sous traitement, seulement 50 % atteignent un contrôle tensionnel adéquat [Perrine 2018].

Les causes de ce mauvais contrôle tensionnel sont multiples et multifactoriels. Elles peuvent être attribuées à une inertie thérapeutique chez les médecins, un manque de connaissances actualisées des recommandations ou une absence de programmes d’éducation thérapeutique structurés. Les recommandations ESC 2024 mettent fortement l’accent sur la formation continue des médecins et l’adoption des stratégies de traitement combiné, telles que les polypills ou les quadruple combinaisons à faibles doses, démontrées efficaces dans de récentes études cliniques, afin de contourner cette inertie [Nolde 2024].

La décision d’une stratégie thérapeutique chez un patient hypertendu doit être prise rapidement afin de permettre l’atteinte d’un contrôle tensionnel optimal et ainsi prévenir les complications liées à l’HTA. Les récentes recommandations de l’ESC 2024 renforcent l’importance de commencer le traitement sans délai, en particulier pour les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire élevés [McEvoy, 2024]. Bien que les schémas thérapeutiques puissent varier en fonction du profil clinique de chaque patient, l’utilisation d’une bithérapie initiale en monoprise est désormais la norme mondiale. Les recommandations de 2024 préconisent l’emploi des combinaisons fixes à faible dose dès l’initiation du traitement pour améliorer l’observance et minimiser les effets secondaires [Touyz 2024]. Cette approche vise à simplifier les protocoles de traitement, en facilitant l’adhésion des patients tout en réduisant la variabilité des réponses individuelles aux traitements antihypertenseurs.

En juillet 2019, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a ajouté les médicaments antihypertenseurs en association fixe à sa liste des médicaments essentiels [Benjamin 2019], soulignant leur importance dans la gestion de l’HTA. Malgré cela, une majorité de patients hypertendus reçoivent encore des monothérapies, souvent inappropriées pour un contrôle optimal. En effet, 60 % des schémas thérapeutiques antihypertensifs restent basés sur une seule molécule [Chow 2013], alors que de nombreux patients nécessitent deux médicaments ou plus pour atteindre et maintenir durablement leur objectif tensionnel. Les récentes directives ESC 2024 insistent fortement sur le fait que la monothérapie, bien que couramment utilisée, est souvent insuffisante chez la plupart des patients, ce qui justifie une adoption plus large des combinaisons fixes en première ligne [ESC 2024].

Certains cliniciens hésitent encore à initier une bithérapie d’emblée, craignant des effets indésirables accrus. Cependant, des essais cliniques récents, y compris le QUARTET et plusieurs autres études randomisées contrôlées, ont démontré que les combinaisons à faible dose présentent une tolérance supérieure, tout en offrant des réductions tensionnelles significatives comparées à la monothérapie à forte dose [Salam 2019 ; Nolde 2024]. Ces associations thérapeutiques permettent une meilleure gestion de l’HTA, avec un profil de sécurité favorable, ce qui est désormais un consensus international parmi les sociétés savantes et les recommandations actuelles.

1. Recommandations ESH 2023 pour la bithérapie antihypertensive en première ligne

Avant 2018, les recommandations concernant la prise en charge de l’hypertension artérielle (HTA) suivaient une approche par étapes, débutant par une monothérapie, à laquelle d’autres médicaments étaient progressivement ajoutés jusqu’à atteindre le contrôle de la pression artérielle (PA). Cette méthode s’est révélée insuffisante, comme en témoigne le faible taux de contrôle de la PA à travers le monde.

Les directives de l’ESH de 2018, réitérées dans celles de 2023, ont marqué un tournant en adoptant une stratégie thérapeutique plus agressive, reposant sur plusieurs constats clés :

  • Efficacité des traitements antihypertenseurs : La majorité des patients parviennent à un contrôle satisfaisant de la PA avec les traitements, et les cas de véritable résistance aux médicaments demeurent rares.

  • Inertie thérapeutique : Le manque de réactivité pour intensifier le traitement contribue de manière significative au mauvais contrôle de la PA, de nombreux patients restant sous monothérapie ou avec des doses suboptimales.

  • Observance thérapeutique : La faible adhésion des patients aux traitements a été fréquemment corrélée à des risques accrus de complications cardiovasculaires, en particulier chez ceux dont la PA n’est pas contrôlée.

  • Insuffisance du traitement combiné : La monothérapie s’est avérée souvent inadéquate pour la majorité des patients hypertendus, la plupart nécessitant des combinaisons médicamenteuses pour obtenir un contrôle efficace de la PA.

  • Complexité des régimes thérapeutiques : L’adhésion au traitement est fortement altérée par la complexité des schémas thérapeutiques, comprenant la prise de multiples comprimés à différents moments de la journée.

Pour répondre à ces défis, les recommandations de 2018, confirmées en 2023, promeuvent une stratégie plus efficace, mettant en avant :

  • Le recours à des combinaisons de médicaments dès l’initiation du traitement, surtout dans un contexte d’objectifs tensionnels plus bas selon les nouvelles recommandations.

  • Les combinaisons fixes (Single Pill Combinations, SPC), favorisées pour améliorer la persistance au traitement en simplifiant les schémas thérapeutiques.

  • Le traitement combiné initial, pour contourner l’inertie thérapeutique associée à la monothérapie, favoriser une meilleure adhésion des patients et atteindre plus rapidement un contrôle optimal de la PA.

Cette nouvelle approche recommande donc une thérapie combinée sous forme de pilule unique comme traitement initial pour la majorité des patients hypertendus. Des exceptions sont envisagées pour les patients très âgés ou fragiles, ainsi que pour ceux présentant un risque cardiovasculaire très élevé mais ayant une PA normale-élevée, pour lesquels une monothérapie initiale peut être appropriée.

1.1 Justification de la thérapie combinée initiale à deux médicaments

Conformément aux récentes directives qui recommandent une cible de pression artérielle (PA) < 130/80 mmHg, la majorité des patients hypertendus nécessiteront une thérapie combinée pour atteindre cet objectif. Bien que les essais cliniques randomisés (ECR) n’aient pas directement comparé les résultats cardiovasculaires (CV) entre une thérapie combinée initiale et une monothérapie, plusieurs arguments scientifiques et cliniques soutiennent l’utilisation de la combinaison de deux médicaments antihypertenseurs dès le début du traitement [ESC 2024].

  • Efficacité supérieure : La thérapie combinée est systématiquement plus efficace que la monothérapie pour abaisser la PA, même à faible dose. Elle permet une réponse tensionnelle plus homogène, avec un effet dose-réponse plus important, tout en maintenant une bonne tolérance, même chez les patients atteints d’hypertension de grade 1. Cette approche permet également de réduire la variabilité interindividuelle des réponses au traitement, un facteur critique dans l’obtention d’une régulation tensionnelle stable et durable [ESC 2024, ESH 2023].

  • Contrôle plus rapide : Le traitement combiné permet de réduire la PA de manière plus rapide, ce qui est particulièrement bénéfique pour les patients à haut risque cardiovasculaire. Une réduction rapide de la PA a été associée à une diminution plus précoce des risques de complications CV majeures, comme les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde [ESH 2023, Salam 2019]. Cela est d’autant plus pertinent pour les patients présentant une HTA de grade 2 ou 3, chez lesquels l’inertie thérapeutique est dangereuse [ESC 2024].

  • Meilleur taux de contrôle à long terme : Les patients débutant avec une thérapie combinée ont plus de chances d’atteindre un contrôle optimal de la PA à un an, en comparaison avec ceux traités par monothérapie suivie d’une approche par étapes. Cela s’explique en partie par une prévention de l’inertie thérapeutique et une meilleure observance du traitement, grâce à la simplification du schéma thérapeutique [ESC 2024, Nolde 2024, Salam 2019].

  • Réduction des événements cardiovasculaires : Les études sur de larges cohortes de patients hypertendus ont démontré un risque significativement réduit d’événements cardiovasculaires majeurs (AVC, infarctus) avec la thérapie combinée initiale par rapport à la monothérapie. Une étude a même montré une réduction substantielle du risque d’hospitalisation chez les patients sous traitement combiné, soulignant les avantages de cette stratégie dans la gestion à long terme de l’HTA [Weber 2004, Salam 2019, ESH 2023, ESC 2024].

Ainsi, la thérapie combinée initiale répond non seulement à l’exigence d’un contrôle plus rapide et efficace de la PA, mais elle améliore également les perspectives à long terme en matière de morbidité et de mortalité cardiovasculaires, tout en facilitant l’observance et la persistance thérapeutiques chez les patients hypertendus.

1.2 Justification de la thérapie combinée en comprimé unique

Les mises à jour récentes ESH 2023 et ESC 2024, soutiennent fortement l’utilisation des comprimés uniques combinés (Single Pill Combinations, SPC) de deux antihypertenseurs en tant que stratégie optimale pour améliorer l’adhérence au traitement et le contrôle de la tension artérielle (TA) [ESC 2024, ESH 2023]. Ces recommandations sont validées par de nombreuses études récentes ayant évalué l’adhérence thérapeutique à l’aide de diverses méthodes, telles que l’analyse des taux de médicaments dans l’urine et le sang, ainsi que le suivi des prescriptions pharmaceutiques [479, 616, 621, 647]. Ces études révèlent une relation inverse entre le nombre de pilules prescrites et l’adhérence des patients au traitement : plus le nombre de comprimés est élevé, plus l’observance diminue, entraînant souvent un contrôle sous-optimal de la PA.

Les SPC, grâce à leur formulation intégrant plusieurs antihypertenseurs dans un seul comprimé, atténuent cet inconvénient. Bien qu’il puisse sembler que l’ajustement individuel des doses soit limité avec les SPC, leur large éventail de dosages et de combinaisons permet de surmonter cet obstacle en offrant des ajustements flexibles conformes aux recommandations thérapeutiques [ESC 2024, ESH 2023]. Ces formulations correspondent largement aux classes de médicaments recommandées, notamment les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA2), les bloqueurs des canaux calcium (CCB) et les diurétiques thiazidiques ou thiazide-like. Cela facilite non seulement une meilleure adhérence au traitement, mais améliore aussi les résultats cliniques, avec un doublement des taux de contrôle de la TA observé dans plusieurs études [647, 651].

La disponibilité accrue des SPC sur le marché, incluant diverses combinaisons d’antihypertenseurs, permet désormais une prise en charge plus individualisée tout en simplifiant le régime thérapeutique, ce qui a conduit à une amélioration significative du contrôle de la TA chez les patients hypertendus. Cette stratégie s’est également avérée efficace pour réduire les événements cardiovasculaires associés à l’HTA non contrôlée, comme l’ont démontré les données issues des grandes cohortes et essais cliniques récents [ESC 2024, Salam 2019, Nolde 2024].

2. Extension du concept : les tri- ou quadrithérapies pour le traitement de l’hypertension artérielle

Les essais cliniques randomisés (ECR) indiquent que la thérapie combinée à deux médicaments permet de contrôler la pression artérielle chez environ la moitié à deux tiers des patients hypertendus [649]. Pour les patients dont la PA reste non contrôlée, deux options sont envisageables : soit changer la combinaison de médicaments, soit augmenter les doses des composants déjà prescrits, comme le suggèrent les directives de l’International Society of Hypertension (ISH) [32]. Une autre option consiste à adopter une thérapie combinée à trois médicaments, qui inclut typiquement un bloqueur du système rénine-angiotensine (SRA), un bloqueur des canaux calcium (BCC), et un diurétique thiazidique-like. Cette approche peut contrôler la PA chez jusqu’à 90 % des patients, un taux largement supérieur à celui actuellement observé en Europe.

Les combinaisons fixes de trois médicaments (Single Pill Combinations, SPC) offrent des avantages en termes de contrôle de la PA par rapport aux soins traditionnels. Cependant, les recommandations actuelles déconseillent d’initier directement une combinaison à trois médicaments à doses standard en raison des risques associés à une réduction trop rapide de la PA, en particulier chez les patients âgés et fragiles. Bien que les combinaisons de trois antihypertenseurs soient disponibles dans de nombreux pays, elles ne sont pas encore accessibles en France, où les taux de contrôle de la PA semblent encore considérés comme satisfaisants par l’HAS et la CNAM malgré un contrôle insuffisant chez une large proportion des patients hypertendus.

2.1 TRIUMPH

Le principe sous-tendant l’essai TRIUMPH repose sur les données démontrant qu’un compromis favorable peut être atteint entre l’efficacité et la sécurité en utilisant des demi-doses de médicaments antihypertenseurs. Des études antérieures ont montré que les demi-doses permettent de réaliser 80 % de l’effet maximal de réduction de la PA avec des effets indésirables significativement réduits, notamment pour les diurétiques thiazidiques, les dihydropyridines et les béta-bloqueurs (Law 2003).

Dans l’essai TRIUMPH, intitulé Triple Pill vs Usual Care Management for Patients With Mild-to-Moderate Hypertension, 700 patients sri-lankais (âge moyen de 56 ans, 58 % de femmes, 29 % de diabétiques) ont été assignés au hasard à un traitement combiné avec une pilule contenant la moitié des doses habituelles de telmisartan (20 mg), d’amlodipine (2,5 mg) et de chlorthalidone (12,5 mg), ou à des soins habituels, basés sur une approche graduée à partir d’une monothérapie. L’étude a révélé que les patients sous triple thérapie atteignaient leurs objectifs tensionnels beaucoup plus rapidement que ceux sous soins habituels : après 12 semaines, 73 % des patients sous triple combinaison avaient atteint leur objectif tensionnel, contre seulement 47 % dans le groupe des soins habituels (P<0,001).

Les taux d’effets indésirables graves étaient similaires entre les deux groupes, démontrant que la triple thérapie à dose réduite est non seulement efficace, mais aussi sûre. Toutefois, malgré ces résultats positifs, certaines limites de l’étude TRIUMPH doivent être prises en compte, notamment le fait que les soins habituels utilisés comme comparateur pouvaient introduire des biais de performance, et que le suivi n’a duré que 6 mois, alors que l’hypertension nécessite un traitement au long cours.

Malgré ces limitations, l’essai TRIUMPH renforce l’idée que la thérapie combinée à dose fixe est une stratégie viable pour améliorer le contrôle de la PA à l’échelle mondiale, y compris dans les pays à revenus faibles et intermédiaires. Cette étude confirme que la mise en place d’une triple combinaison médicamenteuse peut réduire l’impact de l’inertie thérapeutique, un facteur clé de l’échec à atteindre les objectifs tensionnels mondiaux, tout en maintenant une bonne observance des patients [Wang, 2020].

2.2 QUARTET

Une stratégie novatrice pour l’optimisation du contrôle de la pression artérielle (PA) consiste à utiliser des doses faibles ou ultra-faibles des médicaments antihypertenseurs recommandés. Cette approche vise à maximiser l’efficacité tout en minimisant les effets secondaires. Des études réalisées en 2017 sur des médicaments administrés à un quart de dose ont montré une réduction significative de la PA sans majoration des effets indésirables [654,655]. Une quadpill, combinant quatre médicaments à faible dose, a ainsi démontré une efficacité supérieure pour le contrôle de la PA. Une étude de phase 3 a confirmé ces résultats, soulignant un meilleur contrôle de la PA avec le quadpill par rapport à une monothérapie à dose complète [654,655]. Toutefois, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer cette approche dans des populations plus larges et pour définir des stratégies visant à gérer les effets secondaires ou les épisodes d’hypotension.

L’essai QUARTET est une étude de phase 3 randomisée, contrôlée, menée en groupes parallèles et multicentrique en Australie. L’essai a inclus 591 personnes hypertendues (Chow 2021). Les participants avaient soit une PA non traitée en cabinet de 140-179 mmHg pour la systolique ou 90-109 mmHg pour la diastolique (ou les deux), soit une PA ambulatoire moyenne pendant la journée de 135 mmHg ou plus. Certains participants recevaient déjà une monothérapie mais n’avaient pas atteint le contrôle souhaité de leur PA. L’âge moyen des participants était de 59 ans, avec une majorité d’hommes (60 %), et la majorité des patients étaient d’origine caucasienne (82 %). La PA de base en consultation était de 153/89 mmHg, et environ la moitié des participants n’avaient jamais été traités auparavant.

Les participants ont été assignés au hasard (en double aveugle) à une combinaison de quatre médicaments à faible dose dans un seul comprimé (irbesartan 37,5 mg, amlodipine 1,25 mg, indapamide 0,625 mg et bisoprolol 2,5 mg ; n=300) ou à une monothérapie (irbesartan 150 mg ; n=291). Le critère principal de l’étude était le changement de la PA systolique non observée en cabinet à 12 semaines. Les critères secondaires incluaient la PA standard en cabinet, la PA ambulatoire, ainsi que la sécurité et la tolérance. Un suivi prolongé de 52 semaines a également été réalisé avec maintien du traitement en aveugle.

Les résultats ont montré une réduction plus importante de la PA systolique non observée en cabinet avec l’association à faible dose d’un seul comprimé (réduction de 142/86 mm Hg à 120/71 mm Hg) comparée à la monothérapie (réduction de 140/83 mm Hg à 127/78 mm Hg). La réduction de la PA systolique non observée a atteint une différence de 6,9 mm Hg (IC à 95 % 4,9 à 8,9 ; p<0,001). Le besoin d’ajouter un traitement supplémentaire a été moins fréquent dans le groupe "association à faible dose d’un seul comprimé" que dans le groupe "monothérapie initiale" (15 % contre 40 %). Ces résultats ont été cohérents dans les différents sous-groupes et avec les mesures ambulatoires et standard de la PA en cabinet. Après 52 semaines, la réduction de la PA systolique non observée s’est maintenue en faveur de l’association à faible dose (différence de -7,7 mm Hg, IC 95 % -5,2 à -10,3 ; p<0,001).

Concernant la sécurité, les rapports d’hypotension (p<0,01), de bradycardie (p<0,01) et de vertiges (p=0,07) étaient plus fréquents dans le groupe sous monopillule à faible dose, bien que ces différences n’aient pas eu d’impact majeur sur la tolérance générale du traitement.

Conclusion : L’essai QUARTET montre que la quadpill à faible dose permet non seulement d’atteindre la PA cible plus rapidement, mais aussi de maintenir un contrôle efficace de la PA à long terme par rapport aux pratiques courantes consistant à commencer avec un seul médicament puis à ajouter des classes thérapeutiques. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le nombre optimal d’agents antihypertenseurs à inclure dans une combinaison monodose à faible dose pour des résultats optimaux dans diverses populations spécifiques (par exemple, les patients diabétiques, obèses ou atteints d’insuffisance rénale).

Figure 1 : Variations de la PA dans l’étude TRIUMPH

Figure 2 : Variations de la PA systolique dans l’étude QUARTET

2.3 SPC triple à faible dose au Nigeria

Face à la forte prévalence de l’hypertension en Afrique subsaharienne, il est crucial de développer des stratégies de traitement efficaces, sûres et évolutives. Une étude a été menée pour comparer l’efficacité et la sécurité d’un nouveau protocole de triple pilule à faible dose par rapport à un protocole de soins standard chez des adultes africains noirs. Cette étude multicentrique, randomisée, en groupes parallèles et ouverte, a été réalisée dans des cliniques de médecine familiale au sein d’hôpitaux publics au Nigéria. Elle a inclus des adultes africains noirs présentant une hypertension non contrôlée (pression artérielle supérieure ou égale à 140/90 mm Hg), qu’ils soient non traités ou sous traitement avec un seul médicament antihypertenseur.

Les participants ont été répartis de manière aléatoire dans deux groupes : l’un recevant un traitement selon un protocole de triple pilule à faible dose, et l’autre suivant un protocole de soins standard. Le protocole de triple pilule combinait du telmisartan, de l’amlodipine et de l’indapamide, administrés à des doses progressives (un quart, une demi et la dose standard). Ce traitement était titré rapidement vers le haut pour optimiser l’efficacité. Le protocole de soins standard, quant à lui, suivait les directives nationales de traitement de l’hypertension au Nigéria, commençant par l’amlodipine à 5 mg.

Les principaux critères d’évaluation comprenaient la réduction de la pression artérielle systolique moyenne à domicile (critère d’efficacité) et l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables (critère de sécurité), ces deux paramètres étant évalués sur une période de six mois. Les premiers participants ont été recrutés en juillet 2022 et le suivi s’est terminé en juillet 2024. Parmi les 300 participants randomisés, dont 54 % de femmes avec un âge moyen de 52 ans, 91 % ont terminé l’essai. Les résultats ont montré qu’après six mois, la pression artérielle systolique moyenne à domicile avait diminué de 31 mm Hg en moyenne dans le groupe recevant le protocole de triple pilule, contre 26 mm Hg dans le groupe suivant le protocole de soins standard, avec une différence ajustée de -5,8 mm Hg (P < 0,001).

Par ailleurs, 82 % des participants du groupe de la triple pilule avaient atteint un contrôle de la pression artérielle en clinique (<140/90 mm Hg), contre 72 % dans le groupe des soins standard. Le contrôle de la pression artérielle à domicile (<130/80 mm Hg) était également plus fréquent dans le groupe de la triple pilule (62 %) comparé au groupe des soins standard (28 %). Aucun des participants n’a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables.

En conclusion, chez les adultes africains noirs souffrant d’hypertension non contrôlée, le protocole de triple pilule à faible dose a permis une réduction plus significative de la pression artérielle ainsi qu’un meilleur contrôle, tout en étant bien toléré, par rapport au protocole de soins standard. Ces résultats soulignent l’efficacité et la sécurité d’une approche thérapeutique innovante dans un contexte de forte prévalence de l’hypertension en Afrique subsaharienne.

Figure 3 : Moyenne des PA au fil du temps, en mesure en clinique ou en auto-mesure à la maison, par groupe de randomisation

2.4 Comparaison d’une triple association demi-dose versus quart de dose.

Un essai international, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, a inclus des adultes hypertendus et recevant au maximum un médicament antihypertenseur. Après une phase de deux semaines sous placebo, pendant laquelle tout traitement antihypertenseur a été interrompu, les participants étaient éligibles si leur pression artérielle systolique (PAS) mesurée à domicile était comprise entre 130 et 154 mm Hg. Les participants ont ensuite été répartis aléatoirement selon un ratio de 2:2:1 pour recevoir soit GMRx21 à un quart de dose (telmisartan 10 mg/amlodipine 1,25 mg/indapamide 0,625 mg), soit GMRx21 à une demi-dose (telmisartan 20 mg/amlodipine 2,5 mg/indapamide 1,25 mg), soit un placebo. Le critère principal d’efficacité était la variation de la PAS à domicile entre la randomisation et la semaine 4, tandis que le critère principal de sécurité portait sur l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables.

Entre juin 2021 et octobre 2023, 295 participants (âge moyen : 51 ans, dont 56 % de femmes) ont été recrutés et randomisés, et 96 % ont terminé l’essai. La pression artérielle moyenne à domicile au départ était de 139/86 mm Hg et en clinique de 138/86 mm Hg après la phase sous placebo. Les réductions moyennes de la PAS à domicile, ajustées selon le placebo, étaient de -7,3 mm Hg (IC 95 % : -4,5 à -10,2) pour GMRx21 à un quart de dose et de -8,2 mm Hg (IC 95 % : -5,2 à -11,3) pour GMRx21 à une demi-dose. Pour la pression artérielle en clinique, les réductions observées étaient respectivement de 8,0/4,0 mm Hg et de 9,5/4,9 mm Hg.

À la quatrième semaine, 37 % des participants sous placebo, 65 % de ceux sous GMRx21 à un quart de dose, et 70 % de ceux sous GMRx21 à une demi-dose avaient atteint un contrôle de la pression artérielle en clinique (<140/90 mm Hg). Les deux dosages de GMRx21 se sont avérés significativement plus efficaces que le placebo (P < 0,001 pour les deux groupes). L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a concerné un participant (1,6 %) du groupe placebo, aucun participant sous GMRx21 à un quart de dose, et six participants (5,1 %) sous GMRx21 à une demi-dose. Des déséquilibres dans les niveaux de sodium ou de potassium ont été relevés chez 6,3 % des participants sous placebo, 10,6 % sous GMRx21 à un quart de dose, et 10,1 % sous GMRx21 à une demi-dose. Cependant, aucun des participants n’a présenté de niveaux de sodium inférieurs à 130 mmol/L ou supérieurs à 150 mmol/L, ni de niveaux de potassium inférieurs à 3,0 mmol/L ou supérieurs à 6,0 mmol/L. Des effets indésirables graves ont été signalés chez deux participants des groupes placebo et GMRx21 à une demi-dose, mais aucun dans le groupe GMRx21 à un quart de dose.

En conclusion, chez les patients présentant une élévation légère à modérée de la pression artérielle, les deux versions de la nouvelle pilule unique à faible dose ont démontré une bonne tolérance ainsi qu’une réduction cliniquement significative de la pression artérielle par rapport au placebo, ce qui souligne leur potentiel pour le traitement de l’hypertension.

Figure 4 : Comparaison du pourcentage de pression artérielle à la cible entre la GMRx21 à triple dose versus à demi-dose.

3. La « Polypill » pour la prévention des maladies cardiovasculaires (MCV)

Les associations d’antihypertenseurs à faible dose dans un seul comprimé (monopill) permettent d’optimiser la synergie antihypertensive tout en minimisant les effets indésirables. Cependant, cette approche ne cible qu’une seule composante du risque cardiovasculaire et rénal. Le concept original de la polypill, proposé dès 2003 par Law et Wald [Law 2003], visait à combiner plusieurs modificateurs du risque dans un seul comprimé à faible dose. Cette polypill contenait typiquement au moins deux antihypertenseurs, une statine, et potentiellement de l’aspirine, et était destinée aux patients à haut risque cardiovasculaire, en particulier en prévention secondaire.

L’idée originale proposait également une utilisation universelle de la polypill chez tous les adultes, notamment ceux de plus de 55 ans, âge associé à un risque cardiovasculaire élevé. Cet aspect a été largement critiqué et a parfois éclipsé le potentiel novateur du concept. De plus, l’industrie pharmaceutique a montré peu d’intérêt, notamment en raison de la réduction des marges bénéficiaires liées à la baisse des coûts médicamenteux, ce qui a freiné les études et validations du concept. Cependant, des essais comme TIPS-3, HOPE-3 et PolyIran ont émergé pour tester l’efficacité de la polypill.

3.1 Méta-analyse et résultats

Une méta-analyse récente menée par Yusuf et al. [Yusuf 2022] a démontré que les polypills réduisaient significativement les événements cardiovasculaires incidents, même avec des améliorations modestes des taux de lipides et de la pression artérielle. Dans les essais TIPS-3, HOPE-3 et PolyIran, la polypill contenait au moins deux agents hypotenseurs et une statine. La PA systolique a été réduite de 4,7 mmHg en moyenne, et le cholestérol LDL a diminué de 220 mg/l par rapport aux groupes témoins.

L’analyse, menée sur 18 162 participants ayant un âge moyen de 63 ans et un risque cardiovasculaire à 10 ans estimé à 17,7 %, a révélé une réduction de 38 % du critère composite principal d’événements cardiovasculaires majeurs (infarctus, AVC, revascularisation) sur une période de 5 ans dans le groupe polypill (3,0 %) par rapport au groupe témoin (4,9 %) (HR 0,62 ; IC 95 % 0,53-0,73). Chaque composante du critère composite a montré un bénéfice significatif avec la polypill. Ce bénéfice était homogène, quel que soit le niveau de risque cardiométabolique, et ce, même en présence de facteurs aggravants tels que le diabète, l’obésité ou le tabagisme.

3.2 Effets additionnels de l’aspirine

L’ajout d’aspirine à faible dose dans la polypill a entraîné une réduction supplémentaire de 47 % des événements cardiovasculaires sur 5 ans. Toutefois, cette stratégie a été associée à une légère augmentation des saignements gastro-intestinaux (0,4 % contre 0,2 % dans le groupe sans aspirine), bien que les autres risques hémorragiques, y compris les AVC hémorragiques, soient restés faibles et comparables entre les groupes. Le nombre nécessaire pour provoquer un effet indésirable significatif (hémorragie gastro-intestinale) était de 554, ce qui montre que la balance bénéfice-risque reste très favorable à l’utilisation de la polypill contenant de l’aspirine en prévention secondaire.

3.3 Limites et perspectives

La principale limite de cette méta-analyse réside dans les différences de collecte des données sur les effets indésirables entre les trois études. Certaines hémorragies mineures, notamment celles ne nécessitant pas d’hospitalisation, ont pu être sous-estimées. De plus, le contrôle de la pression artérielle et des lipides par une polypill fixe pourrait parfois nécessiter l’ajout de médicaments supplémentaires pour atteindre les cibles recommandées, réduisant ainsi l’avantage pratique de la polypill.

Les polypills, combinant un ou deux agents antihypertenseurs, une statine, et potentiellement de l’aspirine, offrent une stratégie simplifiée pour améliorer l’adhérence thérapeutique et prévenir les maladies cardiovasculaires chez les patients à risque élevé. Des études de grande ampleur ont confirmé leur efficacité tant en prévention primaire qu’en prévention secondaire, avec des réductions significatives des événements cardiovasculaires. L’utilisation de polypills est désormais recommandée par l’ESH 2023 pour les patients hypertendus dyslipidémiques présentant un risque cardiovasculaire élevé, les polypills contenant de l’aspirine étant réservés à la prévention secondaire [656, 661, 662].

Figure 5 : Variations de la PA dans la méta-analyse des 3 essais de polypill.

Figure 6 : Critère combiné principal dans la méta-analyse des 3 essais de polypill sans aspirine : comparaison de la stratégie polypill vs traitement usuel.

Figure 7 : Critère combiné principal dans la méta-analyse des 3 essais de polypill avec aspirine : comparaison de la stratégie polypill vs traitement usuel.

 
 

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