01 - Antiagrégants plaquettaires chez les sujets hypertendus

1. Introduction

Au niveau physiopathologie, l’activation plaquettaire et la génération de microparticules procoagulantes favorisant la génération de thrombine, les dommages endothéliaux, l’augmentation des forces de cisaillement, l’augmentation de la viscosité, l’activation du système rénine angiotensine aldostérone, la libération de catécholamines, l’altération du système de la fibrinolyse, participent au développement d’un état prothrombotique associé à l’hypertension artérielle (1).

Figure 1 : Voies possibles de l’agrégation plaquettaire au cours de l’hypertension (1)

D’autres maladies cardiovasculaires comme la fibrillation auriculaire, l’insuffisance cardiaque congestive ou le développement d’une cardiopathie hypertrophique, conséquence d’une HTA^? négligée, sont par ailleurs susceptibles d’augmenter encore cet état prothrombotique. Si une partie de l’activation de l’hémostase et du système de la coagulation peut être réversible après traitement de l’hypertension artérielle, notamment après traitement par inhibiteur calcique ou inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II (1), la persistance d’un risque^? thrombotique élevé peut justifier l’instauration d’un traitement anti-agrégant plaquettaire. Dans l’hypertension artérielle, le bénéfice attendu de la réduction des événements cardiovasculaires par une prescription d’anti-agrégants plaquettaires est susceptible d’être obéré par la survenue d’événements hémorragiques, notamment en cas d’utilisation d’une bithérapie anti-plaquettaire. De plus, certaines données suggèrent une atténuation de l’effet antihypertenseur de certaines molécules par la prescription concomitante d’aspirine.

Dans ce contexte, une évaluation du risque cardiovasculaire global paraît être un prérequis indispensable, permettant de guider au mieux la prescription des anti-agrégants plaquettaires. Selon les recommandations de l’ESC^?, une prise en charge du risque cardiovasculaire global doit être établie en utilisant le modèle SCORE (2). Ce modèle a été construit en regroupant 12 études européennes prospectives ayant inclus au total 117.098 hommes et 88.080 femmes. Ce modèle permet un calcul d’un risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans. L’un des avantages de ce modèle est qu’il comporte une recalibration « nationale » fonction du risque observé dans chaque pays. Ce modèle ne prend toutefois en compte que la mortalité cardiovasculaire et non les événements non létaux. Néanmoins, les données recueillies dans SCORE montrent qu’un risque à 10 ans de mortalité cardiovasculaire de 5% correspond à risque total (fatal + non fatal) de 15% (risque décès + événements non fatals x 3). La définition de seuil permettant de déclencher des interventions thérapeutiques est cependant discutable puisque le risque est une valeur continue. L’évaluation du risque est basée sur le l’âge, le sexe, le tabagisme, les niveaux de pression artérielle, de cholestérol et du pays. La France, tout comme les autres pays du bassin méditerranéen, fait partie des pays à bas risque cardiovasculaire. A contrario, les pays d’Europe de l’Est sont à haut risque cardiovasculaire. Un risque CV faible à modéré correspond à un risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans < 5%, un risque élevé à un risque de mortalité cardiovasculaire compris entre 5 et 10%, un risque très élevé à un risque SCORE > à 10%.

Figure 2 : Risque SCORE à utiliser dans les pays à faible risque cardiovasculaire (France)

2. Monothérapie par aspirine en prévention primaire chez le patient hypertendu.

Plusieurs méta-analyses^? anciennes ont mis en exergue une réduction du risque relatif de survenue d’un infarctus du myocarde (3), du risque de MACE (événements combinés) chez les patients traités par aspirine sans effet significatif sur la mortalité de toutes causes et la mortalité spécifique cardiovasculaire. Cette réduction du risque thrombotique se fait au prix d’un surcroit d’événements hémorragiques. Dans ces conditions, l’utilisation de l’aspirine en prévention primaire n’est plus recommandée par l’ESC depuis 2016, en raison du risque accru de saignement et d’une balance bénéfice/risque défavorable (2).

Figure 3 : Evénements vasculaires thrombotiques en prévention primaire. ATT trialist métanalyse (3).

Dans la méta-analyse de l’ATT, la réduction de survenue d’un événement thrombotique sous aspirine est de 19% dans l’ensemble de la cohorte étudiée et de 12% en prévention primaire (3). Néanmoins, cet effet positif est partiellement atténué par une augmentation du risque d’AVC^? hémorragique observée sous aspirine (0.04 vs^? 0.03% ; p = 0.05). Si le bénéfice clinique net est favorable à une prescription d’aspirine en prévention secondaire, ce bénéfice est beaucoup plus incertain lorsque l’aspirine est prescrite en prévention primaire chez des patients présentant un risque cardiovasculaire faible ou chez le patient asymptomatique.

Dans l’étude HOT (Hypertension Optimal Treatment)(18.597 patients traités pendant 3.8 ans) incluant des patients avec une HTA diastolique (105 mmHg en moyenne à l’inclusion), l’aspirine permet une réduction de 15% de la survenue d’événements cardiovasculaires, une réduction de 36% du risque d’infarctus du myocarde et l’absence d’effet sur le risque d’AVC ischémique ou hémorragique (4). Dans cette étude, la prescription d’aspirine est associée à une augmentation de 65% de survenue d’un événement hémorragique majeur. Dans cette étude, un bénéfice particulier de l’administration d’un traitement anti-agrégant plaquettaire par aspirine est retrouvé : (1) chez les patients présentant une insuffisance rénale, (2) une hypertension artérielle initialement sévère (3) un risque cardiovasculaire élevé (4). Dans l’étude HOT, la quasi-totalité des patients ont sous traitement une PA^? diastolique < 90 mmHg, et il est possible que cette réduction préalable de la pression artérielle soit un des éléments expliquant l’absence d’élévation du risque d’AVC hémorragique sous aspirine (4). A noter qu’aucun effet hypertenseur de faibles doses d’aspirine n’a pu être observé. Une analyse post hoc de l’effet du traitement par aspirine en fonction du degré d’insuffisance rénale a permis de mieux appréhender les populations potentiellement cibles (5). La réduction des événements cardiovasculaires est de 9% chez les patients à fonction rénale préservée (DFGe^? > 60 ml/min/1.73 m2), de 15% pour des DFGe compris entre 45 et 59 ml/min/1.73 m2 et de 66% pour les patients présentant l’insuffisance rénale la plus sévère (DFGe < 45 ml/min/1.73m2).

Figure 4 : Réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs en fonction du DFGe dans l’étude HOT

Aucune réduction de la mortalité n’est observée chez les patients présentant un DFG^? préservé et traités par aspirine. En revanche, la réduction de la mortalité est de 11% pour des DFGe compris entre 45 et 59 ml/min/1.73 m2 et de 45 % pour les patients avec DFGe < 45 ml/min/1.73m2)(p = 0.04). Dans ce travail, une augmentation non significative du risque relatif de survenue d’événements hémorragiques majeurs sous aspirine est observée, parallèlement au déclin de la fonction rénale. Au total, un traitement par aspirine pendant 3,8 années chez 1000 patients avec un DFGe < 45 ml/min/1.73m2 pourrait prévenir la survenue de 76 événements cardiovasculaires majeurs, de 54 décès au prix de la survenue de 27 événements hémorragiques majeurs (5). Par contre, aucun bénéfice de l’aspirine n’a été mis en évidence chez les patients à risque cardiovasculaire faible. De telles données ont été confirmées par plusieurs méta-analyses incluant des patients avec ou sans hypertension artérielle. Plusieurs études plus récentes n’ont pas démontré de réduction significative des événements thrombotiques sous aspirine.

Dans l’étude JPAD (6), 2347 patients diabétiques (dont 58% avec HTA) ont été randomisés pour recevoir ou non d’un traitement par aspirine et ont été suivis pendant 4,37 années. La réduction de 20 % des événements thrombotiques, observée sous aspirine dans l’ensemble de la population traitée, n’est pas statistiquement significative (HR^? 0.80 : IC 95 % (0.58-1.10) ; p = 0.16). L’analyse de sous-groupe ne met pas en évidence de bénéfice particulier dans la population hypertendue (cf ci-dessous). Aucune élévation du risque hémorragique n’a été mise en évidence dans ce travail.

Figure 5 : Incidence^? des événements athérothrombotiques dans l’étude JPAD en fonction des sous-groupes étudiés (6).

Le suivi à 10 ans de l’étude Japanese Primary Prevention Project (JPPP) vient récemment d’être publié (7). Dans cette population hypertendue, l’aspirine n’a pas d’effet significatif sur la réduction du critère combiné décès cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde et cela quel que soit le niveau de pression artérielle. En revanche, il existe une augmentation du risque de saignements extracrâniens majeurs sous aspirine (HR 1.81 95% CI 1.18-2.77 ; p = 0.0064) et une tendance à l’augmentation des saignements intracrâniens (HR 1.75 95% IC 0.99-3.07 ; p = 0.053). Cette augmentation des saignements sous aspirine est significative dans le groupe de patients ayant les chiffres tensionnels les plus élevés (HR 3.51 95% IC 1.29-9.51 ; p = 0.014).

L’intérêt de l’aspirine en prévention primaire vient tout récemment d’être réanalysé dans 3 larges essais randomisés de grande ampleur (ARRIVE, ASCEND et ASPREE). Dans l’étude ARRIVE des patients à risque intermédiaire et élevé ont été inclus (8). L’étude ASCEND s’est intéressée aux patients diabétiques (9). Enfin, l’étude ASPREE a ciblé les patients âgés (10). Seule l’étude ASCEND a permis de mettre en évidence une réduction significative des MACE au prix d’un surcroit d’événements hémorragiques (9).

Figure 6 : Effets de l’aspirine sur la réduction du risque de survenue d’un événement vasculaire ischémique chez le patient diabétique : ASCEND (9)

Dans l’étude ASCEND, il faut traiter 91 patients pendant 7.4 années pour éviter un événement vasculaire majeur et 112 patients pour induire un saignement. Néanmoins, dans ce travail aucune majoration des saignements létaux (0.2% dans les deux groupes) ou intracrâniens (0.3% dans les deux groupes) n’a été mise en évidence chez les patients traités par aspirine. A noter également la faible proportion de patients traités par inhibiteurs de la pompe à protons (1/4)(9).

A la lumière de ces données récentes, l’intérêt de l’aspirine a été ré analysé dans plusieurs méta-analyses. Dans le travail de Gelbenegger regroupant 13 études randomisées et 164.225 patients, une réduction de 9% du risque relatif de MACE, de 14% du risque relatif d’infarctus du myocarde et 10% d’AVC ischémique a été mise en évidence. Aucun effet significatif sur la mortalité de toutes causes et la mortalité cardiovasculaire n’est établi. Un risque accru de 46% d’événements hémorragiques majeurs a été observé chez les patients traités par aspirine. Une réduction plus importante des MACE sous aspirine a été observée dans 3 sous-groupes : patients non-fumeurs, patients traités par statines, hommes (11).

Figure 7 : Effet de l’aspirine en prévention primaire. Méta-analyse de Gelbenegger (11)

Le nombre de patients à traiter (NNT^?) pendant 1 an pour éviter la survenue d’un événement ischémique est de 1908, supérieur au nombre de patients à traiter (1295) pour observer la survenue d’un saignement majeur. Dans la méta-analyse de Shah regroupant 14 études randomisées (164.751 patients), l’aspirine diminue le risque relatif de survenue d’un infarctus du myocarde de 16% au prix d’une augmentation de 49% du risque hémorragique (12). L’analyse en sous-groupe met en évidence le fait que le bénéfice de l’aspirine est essentiellement retrouvé dans les études les plus anciennes réalisées avant l’utilisation large des statines. Dans les études les plus récentes, aucun effet significatif de l’aspirine sur la réduction du risque de survenue d’un infarctus du myocarde n’est observé.

Figure 8 : Effet de l’aspirine sur la survenue d’un infarctus du myocarde. Comparaison des études anciennes aux études récentes. Méta-analyse de Shah (12)

Au total, l’utilisation d’aspirine en prévention primaire n’est pas recommandée (ESC Guidelines 2016)(2).

Selon les recommandations nord-américaines réactualisées en 2019, un traitement par aspirine peut être envisagé seulement lchez es patients âgés de 40 à 70 ans, à haut risque cardiovasculaire, et à faible risque hémorragique.

Figure 9 : Recommandations nord-américaines sur l’intérêt d’un traitement par aspirine en prévention primaire (2019)(13).

3. Bi-thérapie par aspirine-clopidogrel en prévention primaire ou chez les patients asymptomatiques

L’intérêt d’une bithérapie anti-plaquettaire par aspirine + clopidogrel a été évalué dans l’étude CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance). Dans ce travail, 15.603 patients (dont 2.289 patients en prévention primaire et 13.148 patients avec une maladie artérielle avérée) ont été randomisés pour bénéficier d’un traitement par aspirine ou aspirine + clopidogrel pour une durée médiane de 24 mois. Dans l’ensemble de la cohorte, une bithérapie par aspirine-clopidogrel ne permet pas de réduire significativement les événements cardiovasculaires (14). Si l’intérêt d’une stratégie antiplaquettaire intensive a pu être évoquée chez les patients symptomatiques (6.9 vs 7.9% décès cardiovasculaire/infarctus du myocarde/ AVC ; p = 0.05), une bithérapie anti-agrégante plaquettaire s’accompagne d’un excès de mortalité cardiovasculaire (2.2 vs 3.9% ; p = 0.01) chez les patients asymptomatiques, 87.7% d’entre eux présentant une hypertension artérielle (14). Dans la population incluse en prévention primaire, la coprescription aspirine + clopidogrel, l’âge, les antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, l’hypertension artérielle et la fibrillation auriculaire apparaissent comme les facteurs déterminants associés à une mortalité accrue.

Figure 10 : Déterminants de la mortalité cardiovasculaire dans le sous-groupe de patients en prévention primaire inclus dans CHARISMA (14).

Si les causes précises de cette surmortalité chez les patients asymptomatiques traités par aspirine + clopidogrel n’ont pas pu être formellement établies, il a été évoqué un risque plus important d’hémorragie intraplaque, notamment en cas d’hypertension artérielle ou de diabète. En effet, une des caractéristiques de l’athérothrombose du patient diabétique est représentée par une néoangiogénèse intraplaque marquée. Les processus inflammatoires et protéolytiques locaux contribuent aux saignements intraplaques qui favorisent la déstabilisation de la plaque et la constitution d’un thrombus.
En pratique, la bithérapie aspirine + clopidogrel chez le patient hypertendu n’est pas recommandée en prévention primaire ou chez le patient asymptomatique.

4. Bithérapie par aspirine + inhibiteurs des récepteurs P2Y12 en prévention secondaire chez le patient hypertendu.

Si la prescription d’une bithérapie par aspirine + thiénopyridines (clopidogrel ou prasugrel) ou aspirine + ticagrelor est de mise, après la survenue d’un syndrome coronarien aigu pour une durée d’un an quel que soit le type de stent implanté, l’existence d’une hypertension artérielle constitue un facteur indépendamment associé au risque de saignement.

Dans TRITON TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON–TIMI) 38, l’administration du prasugrel, un inhibiteur irréversible du P2Y12 permettant une inhibition plaquettaire plus puissante, a été comparée au clopidogrel, chez des patients présentant un syndrome coronarien aigu destiné à être pris en charge par angioplastie coronaire. Dans cette étude, le prasugrel par rapport au clopidogrel permet une réduction significative des évènements thrombotiques, en dépit d’un accroissement modéré du risque de saignement. Dans cette étude, trois sous-groupes de patients ne tirent pas bénéfice du traitement par prasugrel :

• les sujets de plus de 75 ans,
• les sujets aux antécédents d’AVC ou d’AIT^?,
• les sujets de poids < à 60 kg.

Dans une analyse post-hoc de l’étude TRITON TIMI 38, le risque de saignement est indépendamment associé au sexe féminin, à l’âge, à la baisse de la fonction rénale, à la durée de la procédure interventionnelle, à l’abord fémoral, à l’utilisation de prasugrel, à l’utilisation d’une trithérapie anti-plaquettaire comprenant un anti-GPIIbIIIa et à la présence d’une hypertension artérielle avec une augmentation du risque relatif de 24% (15). L’hématocrite, le DFG, la PAS^?, la Fc, le sexe féminin, le diabète, la présence d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs, la présence d’une insuffisance cardiaque congestive à l’admission, sont les éléments permettant l’évaluation du risque hémorragique au cours des syndromes coronariens aigus par l’intermédiaire du score CRUSADE.

Dans PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcome), le ticagrelor, un inhibiteur réversible du récepteur P2Y12 à l’ADP a été comparé au clopidogrel chez des patients présentant un syndrome coronarien aigu (dont 64-71%% hypertendus, 25% diabétiques, 55% dyslipidémiques, 35% de fumeurs). Dans cette étude, aucune interaction entre l’effet bénéfique du ticagrelor sur la réduction des événements thrombotiques et l’hypertension artérielle, n’a été rapportée (HTA présente chez 65 % des patients)(16).

En pratique, en prévention secondaire après la survenue d’un syndrome coronarien aigu chez le patient hypertendu, une bithérapie anti-agrégante plaquettaire par aspirine + clopidogrel, aspirine + prasugrel ou aspirine + ticagrelor doit être poursuivie pendant un an, compte-tenu de l’importance du risque thrombotique. En cas de stratégie invasive, l’abord radial doit être privilégié notamment en cas d’administration concomitante d’anti-GPIIbIIIa (trithérapie anti-agrégante plaquettaire).

Prolongation de la bithérapie anti-aggrégante plaquettaire après un an

Dans l’étude PEGASUS-TIMI 54, réalisée chez des patients stables pendant la première année suivant un infarctus du myocarde, une bithérapie par aspirine + ticagrelor a permis de réduire le nombre de récidives ischémiques au prix d’un surcroit d’événements hémorragiques. Les éléments de sécurité sont plus favorables avec l’utilisation du ticagrelor dosé à 60 mg. Dans cette étude, un bénéfice net de cette stratégie a pu être démontré dans certains sous-groupes de patients à très haut risque ischémique (diabétiques, patients avec maladie vasculaire périphérique, patients présentant une maladie coronarienne pluritronculaire). Cette stratégie est validée par les recommandations de l’ESC 2019 (17).

Figure 11 : Stratégie antiplaquettaire au cours du syndrome coronarien chronique (ESC 2019)

D’autres analyses de sous-groupe ont permis d’établir que la poursuite de cette bithérapie aspirine + ticagrelor s’accompagne d’une réduction significative de la survenue d’AVC (18).

Figure 12 : Effet d’une bithérapie aspirine + ticagrelor (2 X 60 mg/j) au long cours (12 mois après la survenue d’un SCA^?) sur la survenue d’un accident vasculaire cérébral

Le bénéfice d’une stratégie d’intensification du traitement antiplaquettaire pour réduire le risque d’AVC est également retrouvé dans cette analyse post hoc de PEGASUS TIMI 54 (18).

Figure 13 : Bénéfice d’une stratégie antiplaquettaire plus agressive sur la réduction du risque d’accident vasculaire cérébral.

Conclusions

Dans l’hypertension artérielle, de nombreux facteurs comme l’activation plaquettaire, les lésions endothéliales, l’activation catécholergique contribuent au risque thrombotique. Ces complications ischémiques sont à mettre en balance avec le risque hémorragique.
— En prévention primaire, l’utilisation de l’aspirine n’est plus recommandée en raison d’un bénéfice clinique net défavorable (réduction des événements ischémiques largement contrebalancée par un surcroit d’événements hémorragiques graves).
— En prévention secondaire et notamment après la survenue d’un syndrome coronarien aigu, une bithérapie anti-agrégante plaquettaire par aspirine + clopidogrel ou aspirine + prasugrel ou aspirine + ticagrelor, est recommandée pour une durée minimale d’un an. En cas de stratégie invasive précoce, l’utilisation de la voie radiale est recommandée pour minimiser le risque de complications hémorragiques, notamment en cas de prescription d’anti-GPIIbIIIa. Au long cours (> 12 mois), un traitement par aspirine doit être poursuivi indéfiniment. Dans certains sous-groupes à haut risque ischémique (diabétique, polyvasculaire), la poursuite d’une bithérapie antiplaquettaire peut être envisagée et pourrait s’accompagner d’une réduction des AVC ischémiques.