Le Risque cardiovasculaire ’absolu’ ou ’global’

1. Peut-on estimer le risque^? ? ?

1.1 Le risque associé à l’hypertension artérielle est continu

L’appréciation du risque cardiovasculaire d’un individu sur la base de ses seuls chiffres tensionnels, est très subjective. Cet individu sera classé normo- ou hypertendu selon que ses chiffres tensionnels sont < ou > à 140/90 mmHg et son risque sera alors considéré comme normal ou élevé. Le risque réel de cet individu n’est cependant probablement pas très différent selon que les chiffres tensionnels sont à 141/91 ou à 139/89 mmHg. Cette approche monofactorielle et dichotomique du risque (ciblée sur un seul facteur de risque) est inadéquate car les études épidémiologiques montrent que le risque vasculaire associé à l’hypertension artérielle est continu et proportionnel aux valeurs tensionnelles et augmente dès les valeurs dites "normales hautes" (Staessen 2001).

Figure 1 : Mortalité en fonction des valeurs de PA^? ? "normales’ en 3 groupes optimal, normal et pré-hypertension.

1.2 Le risque cardiovasculaire dépend de l’ensemble des facteurs de risque

Par ailleurs, le risque cardiovasculaire de cet individu dépend non seulement des chiffres tensionnels mais aussi de la présence ou non d’autres facteurs de risque comme par exemple le tabac, l’hypercholestérolémie, le diabète (Anderson 1990, Wolff 1991). L’évaluation du risque "global" de cet individu doit donc prendre en compte l’ensemble des facteurs de risque auxquels il est exposé (approche multifactorielle).

Figure 2 : Risque coronarien dans l’étude Framingham montrant l’effet multiplicateur sur le risque global de l’addition des facteurs de risque.

En pratique clinique, la quantification par le praticien du risque global d’un individu est assez approximative parce qu’il est très difficile d’intégrer le poids de l’ensemble des facteurs de risque et de leurs interactions. Une étude canadienne a ainsi montré que les médecins (même les plus aguerris) surestimaient systématiquement et souvent de façon considérable (d’un facteur de 2 à 7) le risque clinique de leurs patients, par rapport au risque calculé par un modèle mathématique informatisé (Grover 1995).

Il est donc préférable de recourir à une quantification plus objective et plus reproductible du risque à l’aide d’équations basées sur un modèle statistique. Si le modèle de prédiction est bon et si tous les facteurs de risque sont pris en compte, le risque global estimé est proche du risque absolu observé.

2. Modèles de sommation des facteurs de risque

Certains modèles prédictifs utilisent une représentation "classique" sous forme de tables colorées. L’avantage de ce mode de représentation est sa simplicité, et sa compréhension immédiate par le clinicien. La limite principale de ce mode de représentation est qu’il permet de stratifier le risque entre individus dans une même région mais ne permet pas d’estimer un risque absolu, ce qui rend difficile d’évaluer l’impact des interventions. Un individu avec les mêmes facteurs de risque sera classé avec un niveau de risque différent selon le pays d’origine.
De plus ces « tables de risque » considérent comme à très haut risque cardiovasculaires certaines situations pathologiques isolée (comme par exemple le post-infarctus, le diabète compliqué ou l’insuffisance rénale chronique de stade G4-G5) quel que soit le niveau tensionnel. Il n’est pas besoin de tables pour classer ces individus.
De façon plus curieuse, ces modèles « tabulaires » (ESC^? ?, HAS^? ?) incluent le calcul de risque selon SCORE^? ? (voir plus bas) impliquant que ce modèle est insuffisant à lui seul pour évaluer le risque en population.

La Société Européenne de Cardiologie et la Société Européenne d’Hypertension Artérielle (Mach 2020) proposent en 2018 une approche tabulaire à 20 cases, avec en plus 2 niveaux de pression artérielle "normal" et "normal haut" et deux niveaux de risque "élevé" et "très élevé".

Figure 3 : Echelle de risque tabulaire de la Société Européenne de Cardiologie et d’Hypertension ESC/ESH^? ? 2018 intégrant le grade d’hypertension et les FR^? ? associés.

Figure 4 : Echelle de risque de la Société Européenne de Cardiologie et d’Hypertension ESC/ESH 2018.

En France, l’HAS a proposé en 2017 une approche hyper-simplifiée en 4 niveaux de risque ( "faible, modéré, élevé ou très élevé") selon le niveau tensionnel, le score de risque (SCORE européen adapté à la France) et enfin la présence d’une maladie cardiovasculaire, d’un diabète ou d’une insuffisance rénale (HAS 2017).

Figure 5 : Echelle de risque de l’HAS 2017

3. Modèles d’estimation du RCVA^? ?

Plusieurs modèles prédictifs établis à partir de nombreux facteurs de risque sont actuellement disponibles, chacun ayant ses forces et ses faiblesses. Nous passeront en revue les principaux modèles :

• Framingham, ASCVD pour l’Amérique du nord,
• SCORE2 et QRISK3 pour l’Europe.
  Les équations de PROCAM et le score de REYNOLD développés dans des populations restreintes et non représentatives ne seront pas discutés ici.

3.1 Equations de la Framingham Heart Study

Le modèle de Framingham est tiré d’une étude observationnelle de cohorte réalisée aux Etats-Unis chez 5 345 hommes et femmes de 30 à 74 ans, suivis pendant 12 ans dans les années 1970 (Anderson 1990, Wolff 1991). A partir de 1971, 5124 patients descendants de la première cohorte ont été inclus (Offspring Framingham cohort) et plus récemment une troisième génération (Framingham Heart Study).

Conceptuellement, c’est la première étude ayant cherché à modeliser le risque à partir d’un ensemble de facteurs de risque. Le modèle initial de Framingham permet de calculer séparément le risque coronarien et le risque d’accident vasculaire cérébral sur un horizon de 5 ou 10 ans (Anderson 1990, Wolff 1991, Anderson 1991). Le modèle de prédiction original de Framingham prend en compte 7 variables indépendantes :

• âge,
• sexe,
• pression artérielle systolique (et pas diastolique !),
• rapport HDL-cholestérol sur cholestérol total,
• tabac,
• diabète,
• hypertrophie ventriculaire gauche (HVG^? ?) définie sur des critères ECG.

L’HVG électrique ainsi définie, a un fort pouvoir prédicteur d’événements cardiovasculaires mais comme elle est relativement rare dans la population, la prédiction est assortie d’un intervalle de confiance très large. Pour cette raison, un nouveau modèle a été introduit, ne prenant plus en compte l’HVG électrique. Le modèle actualisé de 1998 prend en compte uniquement les événements cardiovasculaires indiscutables ("hard" endpoints), mortels et non mortels et n’inclut plus l’angor de définition plus contestable. Ces équations permettent de calculer séparément le risque coronarien et le risque d’accident vasculaire cérébral à un horizon de 5 ou 10 ans (Anderson 1991).

Le modèle de Framingham est considéré comme le mieux "validé" parce qu’il offre de bonnes performances, c’est-à-dire qu’il permet une bonne discrimination des patients selon qu’ils présenteront ou non un évènement cardiovasculaire, et parce qu’il a été largement évalué dans de nombreuses populations (cf infra).

Figure 6 : Risque coronarien prédit par l’équation de Framingham comparé au taux d’événements coronariens observés dans une population britannique

Un exemple interactif du modèle original de Framingham est présenté sur ce site, et permet de montrer comment adapter le calcul du risque à la France, le nombre de sujet à traiter et le bénéfice de différentes interventions.

Très récemment, une nouvelle équation a été développée à partir des données poolées des cohortes de Framingham (Framingham Heart Study) et une analyse statistique plus sophistiquée (D’Agostino 2008). L’algorithme général prédit les évènements cardiovasculaires avec une très bonne discrimination et une bonne calibration. L’algorithme peut être ajusté pour la prédiction de chacun des types d’évènement. Deux scores sont même proposés, l’un faisant appel à des variables biochimiques et l’autre à des variables uniquement cliniques, l’IMC^? ? remplaçant dans ce cas le bilan lipidique. Cette nouvelle équation est plus performante que la précédente pour la prédiction du risque cardiovasculaire, tous événements confondus.
De façon intéressante, le modèle simplifié sans lipidogramme n’est que modestement moins performant que le modèle complet, suggérant qu’il pourrait être utilisé pour le dépistage de masse. Ce nouveau score est donc très prometteur mais n’a pas été validé pour l’instant dans d’autres populations.

Ces équations ne sont pour l’instant disponibles que sous format tabulaire, les calculateurs en ligne étant toujours en développement :
 Risque cardiovasculaire à 10 ans (Framingham)
 Risque cardiovasculaire à 30 ans (Framingham)

3.2 La nouvelle équation US : Pooled Cohort ASCVD Risk Equation

En Novembre 2013, l’American Heart Association a publié une série de recommandations pour la prise en charge préventive des maladies cardiovasculaires, parmi lesquelles figure l’estimation du risque cardiovasculaire. Une nouvelle équation de risque est proposée pour mieux prendre en compte la spécificité de la population multi-ethnique aux Etats-Unis (Goff 2013).

L’AHA^? ? propose de ne plus utiliser l’équation de Framingham, ceci malgré sa très large utilisation, parce que celle-ci est dérivée exclusivement d’un échantillon de population composé de sujets blancs et parce que cette équation prédit essentiellement les événements coronariens et non pas la totalité des événements cardio-vasculaires.

L’AHA a préféré choisir des équations de risque provenant de larges communautés multi-ethniques, davantage représentatives des populations nord-américaines : ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), CHS (Cardiovascular Health Study), CARDIA (Coronary Artery Risk Developpment in Young Adults), la cohorte originale de Framingham. Le critère de jugement est la survenue du premier événement cardiovasculaire athéroscléreux (ASCVD) (défini comme la survenue d’un 1er infarctus du myocarde ou d’une mort coronarienne, ou d’un AVC^? ? fatal ou non fatal).

Les variables qui ont été incluses dans l’évaluation du risque étaient : l’âge, le cholestérol total et HDL, la pression artérielle systolique (incluant le statut traité ou non traité), le diabète, et le statut de fumeur actif. L’équation a été testée de façon extensive et validée dans un pool externe (27).
C’est la seule équation de risque qui inclut un nombre significatif de sujets afro-américains et la seule qui se focalise sur l’estimation du risque a 10 ans pour l’ensemble des événements cardio-vasculaires athéroscléreux cliniquement pertinents.

L’équation "Pooled Cohort ASCVD Risk Equation", est recommandée pour la prédiction du risque à 10 ans d’un premier événement cardiovasculaire athéroscléreux chez les sujets afro-américains non hispaniques et chez les sujets blancs non hispaniques, âgés de 40 à 79 ans (Goff 2013).

Plusieurs nouveaux marqueurs de risque ont été évalués dans l’optique d’une meilleure stratification du risque (reclassification).
Parmi les nouveaux marqueurs, le score de calcifications coronaires semble le plus prometteur notamment pour améliorer l’évaluation du risque chez les individus classés à risque intermédiaire avec l’équation "Pooled Cohort ASCVD Risk Equation". Il faut noter cependant que les études qui ont évalué ce score de calcifications coronaires se sont essentiellement intéressées à la prédiction du risque coronaire et non pas à la prédiction du risque cardiovasculaire total (incluant les AVC). La mesure de l’apoB, de l’albuminurie, du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe^? ?), ou des capacités cardio-respiratoires, reste de valeur incertaine. Les difficultés sur la qualité des mesures et la reproductibilité de l’épaisseur intima-média carotidienne ont conduit l’AHA à ne pas recommander cette mesure pour l’évaluation du risque.

Figure 7 : Approche pour incorporer ces recommandations dans la pratique clinique

Chez les patients âgés de 20 à 79 ans et indemnes de maladie cardio-vasculaire, la première étape est d’estimer les facteurs de risque cardio-vasculaire. L’évaluation du risque doit être répétée environ tous les cinq ans chez les personnes qui sont classées comme étant à faible risque à 10 ans (<7,5 %). À partir de l’âge de 40 ans, l’estimation formelle du risque cardio-vasculaire absolu à 10 ans est recommandée. Tous les patients doivent recevoir une information concernant leur risque et des conseils appropriés de modification du mode de vie (exemple : arrêt du tabac). Avec la nouvelle équation "Pooled Cohort ASCVD Risk Equation", environ 33 % des américains âgée de 40 à 79 ans ont un risque à 10 ans au moins > 7,5 %.

L’AHA recommande que les organisations de professionnels de santé se convertissent dès que possible à la nouvelle équation Pooled Cohort. Des ressources pour le calcul sont disponibles en ligne ou téléchargeables permettant l’estimation du risque à 10 ans : ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk

Figure 8 : Exemple de calcul de risque avec ASCVD

Figure 9 : Plus intéressant encore avec ce calculateur, une estimation du bénéfice de différents types d’interventions pour réduire le risque (voir explications plus bas)

La nouvelle équation de risque ASCVD a fait l’objet de critiques. Le recalcul du risque cardiovasculaire à 10 ans, dans 3 grandes cohortes de prévention primaire (Women’s Health Study (WHS), Physicians’ Health Study (PHS), et Women’s Health Initiative Observational Study (WHI-OS)) a montré que le nouvel algorithme surestimait le risque de 75 à 150 % selon les groupes d’individus, y compris chez des sujets à faible risque (5 à 10 % à 10 ans) (Yadlowsky 2018). Les recommandations elles-mêmes font état d’une surestimation du risque dans 2 des cohortes de validation externes MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis) et REGARDS (Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke).

Selon l’AHA, l’explication vient de ce que les patients à très haut risque dans ces cohortes ont été identifiés et traités par statine, ce qui a conduit à un taux d’événements observés plus bas que celui attendu. Concernant la population de WHI, celle-ci était globalement en très bonne santé, avec un faible taux d’événements cardio-vasculaires et n’est donc pas représentative de la population US. Les individus inclus dans les deux autres études étaient également globalement en bonne santé avec un faible taux de tabagisme. Dans ces conditions, il n’est pas surprenant que la nouvelle équation surestime le risque dans ces groupes particuliers. Malgré ces controverses, le recours à l’équation ASCVD reste préconisé sur les dernières recommandations de l’AHA 2018 (Grundy 2019, Lloyd-Jones 2019, ).

Figure 10 : Comparaison entre le risque observé et le risque prédit par la nouvelle équation ASCVD dans 2 cohortes externes de prévention primaire (3)

3.3 QRISK3

QRISK3 est la troisième itération de QRISK, un algorithme de prédiction des maladies cardiovasculaires, qui utilise les facteurs de risque traditionnels (âge, PA systolique, tabac, rapport cholestérol total/HDL cholestérol) mais aussi des facteurs moins classiques généralement absents des autres études de risque (variabilité tensionnelle, IMC, ethnicité, déprivation sociale, histoire familiale, diabète de type 1, dysfonction érectile, maladie rénale chronique, maladies inflammatoires chroniques, fibrillation atriale, migraine, etc.) ainsi que les traitements en cours (anti-hypertenseurs, corticoides, anti-psychotiques).

QRISK3 a été établi à partir de la base de donnée britannique QResearch dans 1309 cabinets de médecine générale, chez 7,89 millions d’individus âgés de 24 à 84 ans pour la cohorte de développement, et 2,37 millions de patients pour la cohorte de validation (50,8 millions d’année-personnes d’observation !)(Hippisley-Cox 2007). Tous les patients étaient indemnes de maladie cardiovasculaire et ne recevaient pas de traitement par statine à l’inclusion. La base de données est actualisée tous les ans pour prendre en compte l’évolution de la prévalence^? ? des facteurs de risque dans la population, l’effet des recommandations thérapeutiques, et l’amélioration de la qualité des données.

Le modèle montre une bonne calibration, et un haut degré de variation expliquée et de discrimination. Chez les femmes, le modèle explique 60% (r2) des variations de temps jusqu’au premier événement cardiovasculaire, et 55% chez l’homme. Ce modèle validé dans une population large, multiéthnique est supérieur au modèle de Framingham. Il permet de plus de faire une estimation individualisée du risque de maladie cardiovasculaire sur la durée de vie (jusqu’à 95 ans !). QRISK3 est recommandé par le NICE^? ? britannique pour l’évaluation du risque cardiovasculaire dans les populations naïves. QRISK3 est accessible sur le site web dédié

Figure 11 : Risque observé (gris) vers risque prédit (bleu) par QRISK3 dans les tranches d’âge 40-59 et 60-84 ans

Figure 12 : Exemple de calculs donnés par QRISK3

Sur un plan méthodologique, QRIK3 est la plus aboutie des équations de risque, car la plus robuste en termes épidémiologiques, et validée sur des millions d’individus, en population générale multiethnique. C’est aussi l’étude qui prend en compte le plus de facteurs de risque et qui permet d’affiner l’estimation du risque dans des populations spécifiques comme les insuffisants rénaux (G3-G5), les patients avec une maladie inflammatoire chronique, etc.

Une question importante est de savoir si les données de QRISK3 sont directement extrapolables et utilisables en France, ou nécessitent une recalibration. Il n’y a pas de réponse définitive à cette question pratique et il est peu probable qu’une étude similaire soit menée en France pour comparaison. La relative similitude des populations, de leur diversité et des modes de vie entre le Royaume Uni et la France suggère que les différences de risque sont relativement peu importantes. Dans SCORE2 (cf infra), ces deux pays sont classés dans les zones à faible risque comme la plupart des pays d’Europe Occidentale. QRISK3 prend en compte cependant des informations de déprivation sociale basées sur le code postal, non extrapolables en France. Les individus des milieux sociaux les plus défavorisés ont ainsi un excès de risque CV comparable à 10 ans d’âge supplémentaire ou à la présence d’un diabète. Ce paramètre est cependant facultatif et n’empèche pas le calcul du score basé sur les autres paramètres.
QRISK3 semble donc d’utilisation raisonnable en France, en particulier dans les populations spécifiques où il n’y a pas d’alternatives.

3.4 SCORE2 et SCORE2-OP

SCORE est un système de quantification du risque destiné à être utilisé dans la pratique clinique en Europe. Il s’est appuyé sur un pool de données provenant de 12 études de cohorte européennes, avec 205 178 sujets représentant 2,7 millions de personnes-années de suivi analysées pour calculer le risque d’événements cardiovasculaires mortels sur 10 ans (Conroya 2003). L’hétérogénéité à travers l’Europe a été prise en compte et a permis l’élaboration de cartes de risque distinctes pour les populations européennes à haut risque et à faible risque et la possibilité de recalibrer les pays disposant de données actualisées sur la mortalité cardiovasculaire et les facteurs de risque. Le système de prédiction du risque SCORE a été intégré aux recommandations de prévention et utilisé avec succès depuis 2003.

Cependant, depuis cette période, les pays européens ont subi des transformations épidémiologiques, économiques, sociales et nutritionnelles, et les traitements modernes ont amélioré la prise en charge et augmenté l’espérance de vie. En raison de ces changements, SCORE a été critiqué parce qu’il est dérivé de cohortes anciennes qui ne reflètent plus les facteurs de risque et les traitements contemporains. Une autre limite est que SCORE est limité aux personnes âgées de 40 à 65 ans. Enfin, SCORE ne prédit que les événements mortels, ce qui peut entraîner des inexactitudes dans l’attribution des interventions de prévention et de traitement (Bødtker Mortensen 2017).

SCORE2 est le nouvel algorithme dérivé, calibré et validé pour prédire le risque à 10 ans de premier événement CV dans les populations européennes. SCORE2 surmonte certaines des limites de SCORE. Il s’agit d’un modèle actualisé, basé sur des données internationales individuelles de 13 millions de personnes sans antécédents CV initialement, provenant de plus de 50 études de cohorte prospectives et de registres nationaux de pays européens, chez qui 60 000 événements CV incidents ont été enregistrés au cours de la période d’observation (SCORE2 2021).

La mise au point de ce nouveau algorithme s’est déroulée en trois étapes :
(1) le modèle a été dérivé à partir de 677 684 participants de 45 cohortes sans antécédents CV recrutés entre 1990 et 2009.
(2) Ensuite, ont été déterminés des multiplicateurs régionaux spécifiques au sexe et à l’âge pour la conversion des taux de mortalité CV en taux d’incidence^? ? concernant près de 10,8 millions d’individus avec 731 265 événements CV enregistrés au cours du suivi.
(3) Enfin, la validation externe des modèles de risque a été effectuée à l’aide des données de 1 133 181 personnes sans antécédents CV ou de diabète dans 25 études prospectives de 15 pays européens.

Les paramètres pris en compte dans SCORE2 sont :

• Age
• Sex
• Tabac
• PA systolique
• Cholestérol total
• HDl-cholestérol
• Pays de résidence (4 zones de risque en Europe)
  Le diabète (5% de la population générale) n’est par contre pas pris en compte.

SCORE2 présente plusieurs avantages par rapport au modèle SCORE original, car il est basé sur des données plus contemporaines et plus représentatives des événements CV en Europe, et tient également compte de l’impact des risques concurrents non liés aux événements CV. Le recalibrage de SCORE2 sur quatre régions européennes présentant différents niveaux de risque de MCV améliore la stratification du risque. Plus important encore, SCORE2 fournit des estimations pour les événements cardiovasculaires mortels et non mortels. La prise en compte des seuls événements mortels peut sous-estimer la charge totale des événements CV, qui, au cours des dernières décennies, s’est déplacée vers les événements non mortels, en particulier chez les sujets plus jeunes.

Pour améliorer la précision de la prédiction du risque chez les adultes de plus de 65 ans, le nouveau modèle SCORE2-Older Persons (SCORE2-OP), a été dérivé de l’étude Cohort of Norway (CONOR) avec 28 503 participants d’une région à faible risque, recalibré pour quatre régions géographiques et validé chez 338 615 personnes de différentes régions (SCORE2-OP 2021). Le principal avantage de ce modèle est qu’il prend en comte le risque concurrent spécifique au sexe ainsi que les interactions entre l’âge et les facteurs de risque. SCORE2-OP illustre la large distribution du risque CV à 10 ans chez les personnes âgées, soulignant la nécessité de prédire correctement le risque pour guider les décisions de traitement dans ce groupe d’âge.

La principale limite de SCORE réside dans le fait que les risques CV diffèrent fortement selon les régions, et que les calculs du risque sont basés sur des multiplicateurs régionaux spécifiques à l’âge et au sexe, qui sont eux même dérivés d’anciens tableaux de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS^? ?) sur la mortalité cardiovasculaire régionale. Comme très peu d’autopsies sont pratiquées à l’échelle internationale, l’origine CV de la mort est établie avec une grande incertitude et une forte hétérogénéité régionale. Si l’on extrapole ces données aux mamadies CV en général, l’incertitude qui n’est pas prise en compte dans les modèles peut être amplifiée. Le plus grand degré d’incertitude est attendu dans les équation de risque pour les personnes âgées dans SCORE2-OP.

SCORE2 a fait l’objet d’une validation externe sur d’autres grandes bases de données. Ces calculs donnent des aires sous la courbe ROC de 0,70 pour l’estimation du risque à 10 ans. Cela indique que les calculs de risque sont associés à une certaine incertitude, en particulier chez les personnes âgées, ce qui doit être pris en compte lors de la prise de décisions cliniques.

Figure 13 : Niveau de risque CV par pays en Europe. La nouveauté vient de ce que certains pays méditerranéens classiquement classés comme à faible risque (Grèce, Italie, Portugal) ont modifié leur épidémiologie vers un risque intermédiaire. Inversement tous les pays de la façade Ouest de l’Europe (France incluse, Portugal et Irlande excepté) sont désormais en risque faible, ce qui pour certains pays (UK, Benelux) est le résultats d’une politique aggressive de santé publique qui semble porter ses fruits. Noter que la plupart des pays de l’ex bloc soviétique et tout le magreb sont classés comme à risque très élevé.

Figure 14 : Expression en tables colorimétriques du score de risque européen SCORE2. Des tables différentes sont proposées pour les pays à faible risque (dont la France) et les pays à risque élevé. Ci-dessous, exemples d’un pays à faible risque (A) et d’un pays à risque très élevé (D), noter les variations du risque à facteur sde risque indentiques selon les régions.

4. Quelles sont les limitations générales de ces équations de risque ?

Les limites sont tout d’abord de nature épidémiologique. Les équations de Framingham ou ASCVD ont été calculées dans une population d’origine anglo-américaine dont les caractéristiques ne sont pas forcément directement extrapolables ailleurs, par exemple à la France en 2020. Ces caractéristiques ont de plus varié au fil du temps en raison de la diminution de la mortalité cardiovasculaire dans les pays industrialisés.

Cependant, même si le niveau de risque absolu d’un individu ou d’un groupe est différent d’un pays à l’autre, un facteur de risque donné a le même effet multiplicateur sur le risque absolu global. Par exemple, le risque coronarien absolu d’un nord-américain est environ le double de celui d’un français de même âge et ayant les mêmes facteurs de risque. Mais le risque coronarien sera proportionnellement augmenté de 50 % en cas de diabète chez ces deux individus, malgré leur niveau de risque initial différent. L’excès de risque attribuable aux différents facteurs de risque est relativement identique et donc extrapolable d’une population à l’autre (9) (portabilité du modèle). Il en est de même pour la réduction du risque attendu par une intervention thérapeutique (voir ci infra).

En revanche, les équations de risque de SCORE2 ont été calibrées pour le risque prévalent dans des régions géographiques européennes bien déterminées et tiennent compte des facteurs génétiques et environnementaux locaux. La France est ainsi classée dans les zones à “faible” risque cardiovasculaire avec la plupart des pays de la facade Ouest de l’Europe (à l’exception du Portugal et de l’Irlande), alors que le risque augmente graduellement en allant vers l’Est de l’Europe pour être maximal dans les pays de l’ancien bloc soviétique.

Une autre limitation des équations de prédiction de risque tient dans la connaissance encore incomplète des facteurs de risque. Les variables prises en compte dans les équations sont en nombre limité et parfois de définition imprécise.

En revanche, ces équations ignorent de nombreux facteurs comme les antécédents familiaux, l’obésité et sa répartition. Ces équations ne prennent pas non plus en compte les nouveaux facteurs de risque biologiques, comme par exemple la CRP, les facteurs thrombogéniques, l’homocystéine, ou des indicateurs d’atteinte préclinique des organes cibles, comme par exemple l’épaisseur intima-média, la rigidité artérielle ou la microalbuminurie. Ces éléments n’apportent cependant que peu de précision supplémentaire dans l’équation ASCVD. Enfin, certains facteurs continus sont pris en compte de façon purement qualitative, comme par exemple le tabagisme, l’hypertrophie ventriculaire gauche ou le diabète.

Enfin, une limitation conceptuelle des équations de prédiction de risque doit être rappelée. Les équations n’indiquent qu’un risque moyen pour un groupe de sujets présentant les mêmes caractéristiques que l’individu concerné. La prédiction individuelle n’existe pas et l’on devrait plutôt parler de prédiction individualisée (10).

5. Utilité pratique de l’estimation du risque

L’intérêt principal de la quantification du risque est l’aide à la décision thérapeutique.

5.1 Risques et bénéfices.

Si l’on est capable d’estimer assez précisément le risque cardiovasculaire global d’un individu ou d’un groupe d’individus ayant des caractéristiques comparables, il devient alors possible d’estimer le bénéfice d’une intervention. Ainsi en connaissant la réduction du risque relatif engendrée par un type d’intervention thérapeutique, il est possible de calculer la réduction du risque absolu attendue chez cet individu, compte-tenu de son profil de risque et d’en déduire le nombre de sujets à traiter pour éviter un évènement pendant une période donnée.

La réduction prévisible du risque relatif est connue pour 2 grands types d’interventions : le traitement antihypertenseur et le traitement hypocholestérolémiant, à partir de méta-analyses^? ? faites sur des études regroupant d’énormes cohortes. Ces analyses ont permis de vérifier que l’amplitude de la réduction du risque relatif était relativement constante quel que soit le niveau de risque absolu initial et extrapolable à de nombreux sous-groupes comme l’âge, le sexe, le diabète etc... (modèle d’effet). Sur cette base, on considère que le traitement antihypertenseur diminue de 35 % le risque d’accident vasculaire cérébral et de 15 % celui de syndrome coronarien aigu (Staessen 2001).

A titre d’exemple, on peut prévoir que dans une population à haut risque cardiovasculaire, par exemple 20 % à 5 ans, le traitement antihypertenseur permet de réduire le risque absolu d’accident vasculaire cérébral de - 7 % à 5 ans, ce qui correspond à un nombre de 14 sujets à traiter pendant 5 ans pour éviter 1 accident vasculaire cérébral (100/7).

5.2 Risque "idéal" et excès de risque

Les équations de prédiction de risque accordent (à juste titre) un rôle très important à l’âge, dans le risque de survenue d’un événement cardiovasculaire. Une approche thérapeutique basée sur la notion d’un seuil unique aurait donc pour conséquence principale d’augmenter l’indication des mesures thérapeutiques chez les sujets âgés et de les réduire chez les sujets jeunes (Aldermann 2002).

Chez les sujets jeunes

Les sujets jeunes ont toujours un risque absolu faible même lorsque le taux de certains facteurs de risque sont très défavorables. Lorsque l’on regarde un graphique de SCORE par exemple il n’y a aucune combinaison de facteurs de risque qui place une personne jeune dans une catégorie à haut risque (>5% de risque de décès CV à 10 ans). Un individu de 40 ans sévèrement hypertendu, sévèrement hypercholestérolémique et fumeur, n’aura un risque que de 4%. Il en est de même pour les femmes de moins de 55 ans, dans les pays à faible incidence de maladies cardiovasculaires.

Cette situation représente une difficulté pour inciter les sujets jeunes à modifier leur styles de vie ce qui est d’autant plus dommageable que le bénéfice de telles modifications est a priori plus important lorsqu’elles sont appliquées précocement.

Chez les sujets âgés

La plupart des équations de risque peuvent être utilisées jusqu’à 75 ans. La nouvelle équation SCORE2-OP a été spécialement développée dans une cohorte de sujets âgés de > 65 ans. La justesse des équations diminue avec l’âge, probablement parce que le poids des facteurs de risque se modifie avec l’âge et en raison du risque concurrent (compétitif) de mortalité de cause non cardiovasculaire.

Un autre aspect est celui de la valeur seuil définissant le haut risque chez les sujets âgés. L’examen du graphique de SCORE 2003 montre que tous les hommes de plus de 65 ans ont un risque de mortalité CV à 10 ans > 5%, aboutissant à un risque de surmédication. La nouvelle version des Recommandations Européennes propose un seuil plus élevé à 10% pour définir le haut risque chez les sujets âgés (ESC 2019).

Risque absolu "idéal" et excès de risque

Afin de tempérer l’influence de l’âge mais également celle du sexe sur le calcul du risque, ont été introduites les notions de "risque absolu idéal" et "d’excès de risque". Le risque absolu idéal est le risque d’une personne de même âge et de même sexe dont les caractéristiques "idéales" seraient les suivantes :

• pression artérielle systolique 120 mmHg
• cholestérol total 5,17 mmol/l (2 g/l)
• HDL cholestérol 1,19 mmol/l (0,46 g/l)
• non fumeur
• non diabétique
• sans hypertrophie ventriculaire gauche.

L’excès de risque est la différence entre le risque absolu du sujet et le risque idéal. Ce mode d’expression tempère l’influence de l’âge mais il occulte le fait que le bénéfice (réduction du risque) absolu d’une intervention est proportionnel au risque absolu et pas à l’excès de risque.

La notion de risque relatif global est exploitée dans le graphique de risque relatif SCORE destiné à motiver les sujets jeunes ayant des facteurs de risque multiples. Ce graphique donne une représentation imagée du risque par comparaison avec une personne de même âge et sexe, ayant un niveau de risque idéal. Avec l’exemple du sujet de 40 ans, hypertendu, hypercholestérolémique et fumeur avec un risque estimé à 4%, le graphique montre qu’il a un risque relatif 12 fois plus important qu’un sujet jeune sans aucun facteur de risque.

Figure 15 : Table de risque relatif pour faciliter l’explication du risque relatif chez les individus jeunes

5.3 Intervention basée sur le risque principal

La prise en compte du risque global et notamment du risque principal, peut modifier l’attitude thérapeutique vis-à-vis d’une intervention. Prenons à titre d’exemple, un patient ayant déjà fait un infarctus du myocarde et restant hypertendu alors que son taux de cholestérol est normal haut. L’approche thérapeutique suivant le mode de raisonnement classique serait de lui prescrire un traitement antihypertenseur.

Cependant, chez ce patient essentiellement menacé de récidive d’infarctus et de mort subite coronarienne, le bénéfice attendu du traitement antihypertenseur sur le risque de récidive ne sera "que" de - 15 %. En revanche, l’administration d’une statine, alors même que le taux de cholestérol est normal, permettra de réduire son risque coronarien de - 40 %. Cet individu devrait donc bénéficier davantage d’une statine que d’un traitement antihypertenseur (Ménard 1995). Une telle intervention thérapeutique n’aurait pas été prise en compte sur les critères classiques de prise en charge mais apparaît légitime en cas de prise en compte du risque global.

5.4 Risque et nombre de sujets à traiter

Une intervention thérapeutique peut modifier le risque initial, à la fois relatif et absolu. C’est la réduction du risque absolu (RRA^? ?) qui est importante en clinique et non pas seulement la réduction du risque relatif (RRR^? ?) souvent utilisée pour présenter les résultats des essais cliniques. Une intervention avec une réduction importante du risque relatif n’apporte que peu de bénéfice clinique si le risque absolu initial est faible.
Le bénéfice d’une intervention peut être exprimé sous la forme du nombre de sujets à traiter (NST^? ?) pour éviter un évènement pendant une période d’observation donnée. Le nombre de sujets à traiter se calcule comme l’inverse de la réduction du risque absolu (NST = 100/RRA) (Laupacis 1988, Chatelier 1996).
Par exemple, un traitement par statine réduit de 40 % le risque relatif de récidive d’infarctus dans une population à haut risque (RRR), soit une réduction de 10 % du risque absolu à 5 ans (RRA). Ceci signifie qu’il faut traiter 10 patients (100/10) pendant 5 ans pour éviter une récidive d’infarctus (NST 10 à 5 ans).

L’avantage de ce mode d’expression est qu’il prend en compte à la fois le niveau de risque initial et l’amplitude de l’effet lié à l’intervention. Par ailleurs, ce mode d’expression est plus facilement comparable d’une étude à l’autre, à condition que le calcul soit fait sur le même intervalle de temps, et il est plus facilement perceptible par le praticien.

5.5 Risque et recommandations

Les dernières recommandations 2018 conjointes à la Société Européenne d’Hypertension Artérielle et la Société Européenne de Cardiologie (ESC 2019), de la Société Britannique d’HTA^? ?, ainsi que la HAS en France (HAS 2017) proposent de prendre en compte l’évaluation du risque cardiovasculaire global pour la décision thérapeutique.

S’il est relativement consensuel de baser les décisions d’intervention sur l’estimation du risque global, en revanche les seuils de risque à partir desquels les différentes formes d’intervention sont justifiées, sont encore très controversés.

Les enjeux sont ici non seulement médicaux mais également socio-économiques.A titre d’exemple, en Grande Bretagne, proposer une intervention sur un seuil de risque de 30 % à 10 ans, concernerait 8,2 % de la population dont 4,8 % d’individus en prévention secondaire après un événement coronarien. Diminuer ce seuil de risque à 15 % à 10 ans pour déclencher une intervention thérapeutique, concernerait 25 % de la population dont 50 % des sujets de plus de 50 ans. A l’évidence un tel choix retentirait considérablement sur l’organisation du système de santé avec des conséquences financières non négligeables (Robson 2000).

5.6 Quelles preuves avons-nous de la validité du concept d’intervention basée sur le niveau de risque ?

Le concept d’intervention basée sur le niveau de risque est maintenant validé par quelques études d’intervention récentes, comme les études HOPE^? ? et EUROPA^? ? pour le traitement antihypertenseur et les études PROSPER et surtout Heart Prevention Study (HPS) pour le traitement hypocholestérolémiant (Collins 2003).

A titre d’exemple, la Heart Prevention Study est une étude réalisée chez plus de 20 000 patients âgés de 40 à 80 ans, tous à très haut risque cardiovasculaire (> 40 % à 10 ans) sur la base soit d’antécédents coronaires (infarctus du myocarde, pontage, angioplastie), soit d’antécédents vasculaires (AVC, AIT^? ?, artériopathie des membres inférieurs, pontage ou angioplastie), soit d’un diabète (de type 1 ou de type 2), soit encore sur l’association de plusieurs facteurs de risque (hypertension + homme + âge > 65 ans).
Les patients ont été placés soit sous placebo, soit sous simvastatine 40 mg par jour, quel que soit leur niveau de cholestérol total ou LDL initial. Avec une baisse moyenne du LDL-cholestérol d’environ 0,37 g/l, les patients traités par statine ont une réduction significative :

• de - 17 % de la mortalité cardiovasculaire (réduction du risque absolu 3 %, nombre de sujets à traiter sur 10 ans = 33),
• de - 27 % des évènements coronaires (RRA 6,2 %, NST sur 10 ans = 16),
• de - 25 % des accidents vasculaires cérébraux (RRA 2,8 %, NST sur 10 ans = 36)
• de - 24 % des revascularisations (RRA 5,2 %, NST = 19 patients à 10 ans).

Ces bénéfices sont indépendants de la présence d’antécédents d’infarctus du myocarde, du sexe, de l’âge, de la concentration initiale lipidique mais également de la créatinine plasmatique, du tabagisme, du caractère normo- ou hypertendu et enfin de la présence d’un traitement vasculo-protecteur préalable par aspirine, béta-bloqueur ou IEC^? ?. L’intérêt de cette étude, outre son bénéfice clinique évident, est de démontrer la validité du concept d’intervention thérapeutique basée sur le risque global, plus que sur le paramètre ou un des paramètres influant ce risque (cholestérol ou LDL-cholestérol par exemple).

Cependant il faut reconnaître qu’il n’existe pas, à ce jour, d’étude randomisée comparant directement 2 stratégies d’intervention basées soit sur la prise en compte dichotomique d’un risque monofactoriel soit sur l’évaluation du risque global.

6. Les calculateurs électroniques du risque donnent-ils des résultats comparables ?

L’agrément entre les calculateurs de risque cardio-vasculaire semble relativement médiocre (Allan 2013). Les plus curieux pourront s’amuser à comparer, pour un même individu, les risques calculés par les équations de Framingham, QRISK2 2014, et ASCVD 2013 ici

Figure 16 : Cardiovascular Risk/Benefit Calculator

Dans une étude, 128 patients fictifs, avec des profils de risque cardio-vasculaire très différents, ont été étudiés avec 25 calculateurs de risque (Allan 2013). Selon le calculateur utilisé, les patients étaient classés dans 2,2 catégories de risques différentes et 41 % des patients étaient classés dans trois catégories de risques différentes. Le pourcentage moyen d’agrément entre dans les catégories de risques était de 64 % pour les non diabétiques, 73 % pour les diabétiques et 67 % globalement. En moyenne un calculateur sur trois a assigné le même patient à des catégories de risques différentes. La prise en compte de calculateurs évaluant le risque cardio-vasculaire spécifique par rapport au risque cardio-vasculaire global ou la prise en compte du calculateur se limitant au risque à 10 ans, n’améliore pas significativement l’agrément.
En chiffres absolus, l’estimation du risque la plus élevée est en moyenne quatre à cinq fois plus importante que l’estimation la plus basse pour chacun des patients.

Ces chiffres qui peuvent paraître inquiétants doivent être cependant relativisés. En effet les calculateurs prennent en compte des variables de risques différents, des cut-off de catégories différentes et surtout sont établis à partir de bases de données spécifiques à certains pays dont les caractères épidémiologiques peuvent être très différents. Il est important de noter que l’agrément entre les calculateurs est fortement amélioré lorsque ceux-ci reposent sur la même base de donnée de Framingham, l’agrément augmentant jusqu’à 90 %.

Ceci a des conséquences pratiques importantes pour la décision thérapeutique vis-à-vis d’un patient donné. En pratique, il est sage pour le clinicien de choisir un calculateur de risques calibrés, ajusté pour la population qu’il prend en charge et de ne pas sélectionner au hasard un calculateur ou encore recourir à plusieurs calculateurs. Les cliniciens, de même que leurs patients, doivent aussi comprendre que l’estimation du risque est une approximation et non pas une science exacte.

7. Conclusions

• Le concept de risque cardiovasculaire global représente une approche novatrice mais souvent perturbante pour les cliniciens dans l’approche épidémiologique et thérapeutique des maladies cardiovasculaires.

• Ce concept modifie notre perception du risque et plus encore de l’efficacité des interventions thérapeutiques. Le concept d’intervention basé sur le niveau de risque et le risque principal est encore plus déroutant mais est de plus en plus solidement établi par les études thérapeutiques récentes.

• Les équations actuellement disponibles sont déjà relativement performantes en terme de discrimination, sous réserve de calibration pour le pays dans lequel elles sont appliquées.

• Plus que le choix de l’équation, le problème principal réside dans la sous-utilisation de ces outils dans la pratique clinique de routine.